개요 

블랙판 다이아몬드 증후군(Diamond-Blackfan anemia)은 백혈구와 혈소판은 정상이나 심각한 정색소빈혈(normochromic)과 대구성빈혈(macrocytic anemia)의 증상이 나타나는 골수부전성 유전질환입니다. 블랙판 다이아몬드 증후군의 약 50%에서 선천성 기형이, 약 30%에서 성장지연이 나타납니다. 약40%의 환자에서 콜티코스테로이드에 의존성을 보이고, 약 40%는 수혈에 의존하고, 약 20%에서 점차적으로 완화됩니다. 유형은 경한유형(예, 경한 빈혈, 미세한 적혈구모양의 이상이 보이나 빈혈은 없음, 빈혈이 없는 신체학적 기형)에서부터 심각한 유형(태아성 빈혈에 의한 비면역성 선천성 태아 수종)에 이르기까지 다양합니다. 블랙판 다이아몬드 증후군은 급성골수백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 골수이형성증후군(Myelodysplastic syndrome, MDS) 그리고 골원성육종을 포함한 종양 발생확률을 높일 수 있습니다. 진단은 기본적으로 정색소빈혈, 망상적혈구감소증, 정상이거나 미세하게 감소된 백혈구수, 증가된 혈소판수, 선택적으로 적색 세포 전구체가 결핍된 골수를 확인하여 진단할 수 있습니다. 판코니 빈혈과 같은 다른 유전적인 유형의 빈혈인지 감별하는 것도 중요합니다. 블랙판 다이아몬드 증후군은 리보솜단백질을 코드화하는 11가지의 유전자와 GATA1유전자 돌연변이와 관련되어 있습니다. 약 55% 환자에서 이 12가지 유전자중 1가지의 돌연변이를 확인할 수 있습니다. 치료는 콜티코스테로이드를 12개월 이상의 소아에게 투여하는데, 이는 약 80%에서 적혈구 수가 향상되는 것으로 보고되고 있습니다. 적혈구 수혈은 콜티코스테로이드의 효과가 없는 경우에 필요합니다. 조혈모줄기세포이식(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)은 혈액학적 증상을 치료할 수 있는 유일한 방법으로, 다른 혈구 감소증이 나타나거나 수혈의 의존성이 있는 경우에 고려할 수 있습니다. 악성암의 치료는 반드시 종약학과 전문의와의 협진을 통해 치료해야 합니다. 항암치료는 혈구감소증과 향후 독성작용이 나타날 수 있기 때문에 매우 주의깊게 치료해야 합니다. 블랙판 다이아몬드 증후군은 대부분은 상염색체 우성유전(autosomal dominant manner)이지만 GATA1 돌연변이는 X 연관유전(X-linked manner)입니다.

원인

블랙판 다이아몬드 증후군(Diamond-Blackfan anemia)은 RPS19, RPL5, RPS10, RPL11, RPL35A, RPS26, RPS24, RPS17, RPS7, RPL26, GATA1, 그리고 RPL15 유전자의 돌연변이에 의해 발병됩니다. 이러한 유전자들은 약 80가지의 리보솜 단백질은 구성에 관여합니다. 각각의 리보솜은 대단위(large subunit)와 소단위(small subunit)로 구성됩니다. RPL5, RPL11, 그리고 RPL35A 유전자는 리보솜의 대단위내의 단백질을 구성에 관여합니다. 리보솜 단백질은 RPS7, RPS10, RPS17, RPS19, RPS24, and RPS26에 의해 생산되는데 이는 소단위에서 확인할 수 있습니다. 이러한 단위체에 있는 리보솜 단밴질의 각각의 기능은 아직까지 밝혀져 있지 않습니다. 일부는 리보솜의 주요 기능인 새로운 단백질 구성하는 역할을 합니다. 또한 세포내에 화학적 신호전달체 역할을 하여 세포분열과 세포사멸을 조절한다고 보고되어 있습니다. 위에서 언급한 유전자중 하나라도 돌연변이가 발생된다면, 리보솜 단백질의 구성과 안정성에 영향을 미치게 됩니다. 기능적 리보솜 단백질의 부족은 골수 내 혈액을 형성하는 세포의 사멸을 증가시키고 이는 빈혈을 일으킵니다. 비정상적인 세포분열 과 세포사멸로 인해 블랙판 다이아몬드 증후군의 증상이 나타나게 됩니다. 블랙판 다이아몬드 증후군의 약 25%에서 RPS19유전자의 돌연변이가 확인됩니다. 약 25-35%는 RPL5, RPL11, RPL35A, RPS7, RPS10, RPS17, RPS24, 혹은 RPS26 유전자가 확인됩니다. 남은 40-50%은 RPL26, GATA1 혹은 RPL15유전자의 돌연변이가 있거나 잘 알려져 있지 않는 경우입니다. 블랙판 다이아몬드 증후군은 대부분은 상염색체 우성유전(autosomal dominant manner)이지만 GATA1 돌연변이는 X 연관유전(X-linked manner)입니다. 약 40-45%는 부모로부터 유전된 상염색체 우성유전이고, 약 55-60%는 새로 발현된 돌연변이입니다. 상염색체 우성유전성 블랙판 다이아몬드 증후군에서 자녀가 환자일 확률은 50%입니다. X 연관유전인 GATA1유전자를 가진 경우, 자녀에게 유전될 확률은 50%이고, 남아는 100%환자이고, 여아는 보인자이거나 정상입니다. 분자유전학검사를 통하여 가족검사와 산전검사가 가능하며 반드시 유전상담이 필요합니다.

증상

블랙판 다이아몬드 증후군(Diamond-Blackfan anemia)는 백혈구와 혈소판은 정상이지만 정색소빈혈(normochromic)과 대구성빈혈(macrocytic anemia)이 나타납니다. 블랙판 다이아몬드 증후군은 약 90%에서 생후 1년이내에 나타나고, 평균 발병시기는 2개월, 평균 진단시기는 3개월입니다. 콜티코스테로이 치료는 12개월이상된 소아에게 고려해 볼 수 있습니다. 블랙판 다이아몬드 증후군의 약 40%는 스테로이드에 의존성을 보이고, 약 40%는 수혈에 의존하고, 나머지 20%는 점차적으로 완화됩니다. 남성과 여성은 동일하게 증상이 나타납니다.

선천적인 기형은 약 50%에서 관찰되고, 1가지 이상의 기형은 25%에서 관찰됩니다. 선천적인 기형은 아래와 같습니다.

얼굴과 머리(50%)

소두증, 양안격리증, 내안각주름, 눈꺼풀쳐짐, 넓고, 평평한 콧등, 소이증, 낮은 귀, 구개구순열, 소악증, 낮은 모발선

눈

선천성 녹내장, 선천성 백내장, 사시

목

익살경, 짧은 목, 선천성 경추결합(Klippel-Feil anomaly), 선천성 상위견갑골증(Sprengel deformity)

상지와 엄지를 포함한 손(38%)

요골동맥(radial artery)결함, 편편한 엄지두덩(flat thenar eminence), 삼지골 무지, 이중 엄지, 엄지 저형성 혹은 무형성 

생식기(19%)

무신장증, 말굽콩팥(horseshoe kidney), 요도하열

심장(15%)

심실중격결손, 심방중격결손, 대동맥 협착, 기타 심장기형

신생아의 약 25%는 저체중이 나타난다고 보고되어 있습니다.

약 30%는 성장 지연을 보입니다. 일부 태아빈혈로 인해 비면역성 선천성 태아 수종을 야기되는 심각한 유형으로도 나타날 수 있습니다. 비전형적인 블랙판 다이아몬드 증후군의 발병시기는 생후 1년 이상입니다.

임신과 관련된 위험성

골수부전질환에서의 임산부 관리는 산부인과 전문의와 혈액종양 전문의 협진이 필요합니다.

- 임신동안 모체의 헤모글로빈 수치는 지속적인 모니터링이 필요합니다.  
- 37주까지 저용량의 아스피린의 사용은 괴혈성 태반합병증을 예방하는데 도움을 줄 수 있습니다.

진단

임상적인 진단

블랙판 다이아몬드 증후군의 진단은 다음 기준 중 4가지가 모두 포함될 경우에 진단할 수 있습니다.

- 1세 미만

- 다른 혈소감소증의 증상을 동반하지 않는 대구성 빈혈

- 망상적혈구감소증

- 적혈구 전구물질의 결핍을 동반하나 골수세포충실도(marrow cellularity)는 정상임

블랙판 다이아몬드 증후군에서 아래와 같은 검사결과를 확인할 수 있습니다.

- 적혈구 MCV(red cell mean corpuscular volume) 상승

- 적혈구 아데노신탈아미노화효소 활성(erythrocyte adenosine deaminase activity ; eADA)의 증가(80-85%에서 관찰됨)

- 헤모글로빈F 농축의 증가

기타 나타날 수 있는 증상

- 성장지연(30%)

- 선천적인 기형(30-50%) 특히 두개안면, 상지, 심장, 그리고 생식기계 기형이 나타남

Testing

골수천자로 얻는 골수세포를 통해 아래의 내용을 확인합니다.

적혈구의 형성저하

정적아구(normoblasts)세포의 감소

전적아구(pronormoblasts)세포의 지속

정상 골수 전구물과 거핵구들(megakaryocytes)

분자유전학적 진단

블랙판 다이아몬드 증후군는 GATA1 유전자 또는 코드화된 리보솜 단백질에 관여하는 11가지의 유전자의 돌연변이에 의해서 발병됩니다.

관리

조기 진단적 평가

블랙판 다이아몬드 증후군의 진단은 아래와 같은 기준을 통해 평가할 수 있습니다.

- 혈액학적 전문의의 평가
- 발달평가
- 심근병증과 관련한 심장 전문의의 평가
- 신장기능을 확인하기 위한 초음파 검사
- 신장과와 비뇨기과 전문의의 평가
- 유전상담

코르티코스테로이트 관리(Corticosteroids administration)

블랙판 다이아몬드 증후군의 약 40%의 환자에서 코르티코스테로이드에 ,약 40%는 수혈에 의존성을 보이고, 약 20%에서 완화됩니다. 약 80%에서 코르티코스테로이드 사용 시 초기에 적혈구 수가 향상됩니다.

- 권장되는 코르티코스테로이드는 프레드니손으로 초기 권장용량은 2mg/kg/day이고, 아침에 일회 구강으로 투약합니다. 치료 시기는 적어도 생후 6개월 이후의 아이에게 권장됩니다. 헤모글로빈 농축의 증가는 2-4주내에 관찰 할 수 있습니다.

- 코르티코스테로이드는 최소의 효과가 나타나는 용량까지 천천히 감량할 수 있습니다. 적세포 헤모글로빈 농축이 80-100g/L일 경우, 또는 수혈 의존성인 경우 최소용량을 확인하게 위해 필요합니다.

- 코르티코스테로이드의 권장되는 최대 유지용량은 이틀에 한번 ≤0.5mg/kg/day 혹은 ≤1 mg/kg입니다.

- 코르티코스테로이드의 부작용은 골다공증, 체중증가, 쿠싱증후군과 같은 표현형, 고혈압, 당뇨병, 성장지연, 병리학적 골절, 위궤양, 백내장, 그리고 면역력 저하가 있습니다. 

적혈구 수혈(Red blood cell transfusion)

코르티코스테로이드 치료가 지속된다면 적혈수 수혈이 필요하게 됩니다. 수혈의 목표는 적혈수 헤모글로빈 농축이 80-100g/L로 이는 성장과 발달을 지속할 수 있는 알맞은 용량입니다.

조혈모세포 수혈(Hematopoietic stem cell transplantation ;HSCT)

조혈모세포 수혈은 블랙판 다이아몬드 증후군을 완치할 수 있는 유일한 방법입니다. 수혈의존성 이거나 다른 혈구 감소증이 진행될 경우에 조혈모세포의 치료를 고려해 볼 수 있습니다.

암치료(Cancer treatment)

악성혈액종의 치료는 반드시 종앙학과 전문의와의 협진을 통해서 치료해야 합니다.

관련 사이트 및 서적

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7047/

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/diamond-blackfan-anemia