선천성(유전성) 대사질환
유한욱
서울아산병원소아청소년병원, 의학유전학센터
1. 선천성(유전성) 대사 질환이란?
유전성대사질환은 20세기 초 Garrod가 생화학적질환의 개념으로“inborn errors of metabolism"이라는 개념을 도입함으로 질환으로서의 체계가 확립되었다. 특정 유전자의 돌연변이로 유전자의 산물인 단백의 변화로 초래되는 질환을 통틀어 지칭하는데 그 단백의 기능은 효소, 수용체, 수송단백, 세포막, 구조단백등 다양하다. 예를 들면 어느 효소에 이상이 있으면 그 효소에 의해 대사되어야 할 물질이 그대로 신체에 축적되고, 축적물에 독성이 있으면 인체의 기능장애가 나타난다. 특히 뇌가 장애를 받기 쉬우며, 유전성 대사 이상의 많은 질환에서 심한 지능장애가 자주 나타난다. 물론 신경학적 장애뿐만 아니라, 간혹 간장이나 신장에 장애를 일으키는 경우도 있고, 신경학적 장애나 기타 장기의 장애가 중복되는 경우도 있다. 생화학적대사의 이상에 따라 여러 가지 전구물질 및 이들의 비정상적인 대사물질이 체내에 축적될 뿐만 아니라 최종산물의 생성도 장애를 받으며 이 물질이 인체에 중요한 경우에는 이 물질의 결핍으로 여러 가지 장애를 초래하게 된다. 이와 같이, 대사 이상에 의하여 정신적, 신체적 장애가 발생하는 원인은 유해한 물질이 축적되는 경우와 생체에 중요한 물질이 형성되지 못하는 경우의 두 가지가 있다. 그러므로 장애의 발생 원인에 따라 치료방법이 다르다.
2. 선천성(유전성)대사질환의 임상증상
1) 신생아시기
많은 유전성 대사 질환이 신생아시기에 발현하는데 그 증상이 신생아패혈증 증상과 동일하거나 실제로 함께 동반될 수도 있다. 출생시에는 정상이나 수유 2-3일 후 원인모르는 기면상태, 수유거부, 구토, 경련등 비특이적인 증상이 나타난다.
대부분의 유전성 대사 질환은 원칙적으로 출생시에 기형을 동반하지 않으나 예외도 있다. 신생아 시기에 증상을 나타내는 대표적인 질환들은 유기산뇨증, 요소회료계 대사질환(예 : OTC 결핍증), 아미노산 대사 장애(예 : 단풍당뇨증, 갈락토즈혈증, 비케토성 고글리신혈증 등) 이다.
2) 신생아기 이후 아동기
신생아기의 급성증상에서 살아남거나 잔존단백의 농도가 있어서 증상이 늦게 발현하는 경우 다음과 같은 증상들이 급성 대사성 스트레스(감염, 발열, 금식등)가 있을 때 반복적으로 나타날 수 있다.
1) 신경학적 증상으로 원인모르는 정신지체, 전반적 발달지연(global developmental delay), 경련, 운동실조
2) 급성질환이 있을 때 특이한 냄새
3) 간헐적으로 반복되는 원인모르는 구토, 산혈증, 의식의 변화, 진행성 지능저하
4) 간종대, 비종대, 골격계의 변화
5) 신석 및 요로결석
6) 백내장, 망막의 색소변성, 청력장애
7) 혈전증등으로 매우 다양하다.
3. 유전성 대사 질환의 치료
임상증상의 발현은 물질의 형성장애와 중간대사 물질의 축적이 관계되어 있다. 그러므로 물질의 형성장애로 증상이 나타나는 질환의 치료는 부족된 물질을 투여 해 주는 보충요법(replacement therapy)을 실시하며, 물질의 축적에 의한 증상이 나타나는 경우에는 이 효소의 기질이 되는 물질의 투여를 제한하든지, 축적 물질의 배설을 촉진하는 약물을 투여하여 치유하는 것이 원칙이다.
1) 결손 물질의 보충 요법
대사 이상에 의한 갑상선 기능저하증에서는 갑상선 분말 혹은 thyroxine을, 선천성 부신피질과형성증에서는 cortisol 등을 투여하여 치료한다.
2) 식이요법(전구 물질 섭취의 제한)
Phenylketonuria에서는 저phenylalanine식을, 유기산요증 및 단풍 당뇨증에서는 저 valine, leucine, isoleucine식을 투여, 요소회로 대사 이상증에서는 저단백식을 투여하여 치료한다.
3) 효소 보충 요법
유전자재조합술과 단백의 engineering이 가능해지면서 많은 라이소솜축적질환들이 효소보충요법으로 치료될 전망이다. Gaucher병, Fabry병, Hurler증후군, Pompe병의 효소보충요법이 현재 가능하다.
4) 축적물질의 배설을 촉진시키는 약물 치료
체내에 축적된 유해한 물질을 적극적으로 체외로 배설하기 위한 시도 가운데 가장 유효한 것은 Wilson병에 대한 D-penicillamine 요법이다. D-penicillamine은 chelate 효과에 의하여 Wilson병 환아의 조직에 축적된 구리(Cu)를 체외로 배설시켜, 임상적인 효과를 보이고 있다. 이밖에 가족성 고지혈증에 대한 cholestryamine 투여도 효과가 있는 치료법이다.
5) 발증유발 약물의 회피
적혈구의 효소이상에 기인한 유전성 용혈증 중에서 가장 빈도가 높은 G6PD 결손증에는 acetanilide, phenacetin, aminopyrine, sulfa제 등의 약물투여에 의하여 용혈 발작이 유발된다. 또, methemoglobin reductase 결손증이나 불안정 헤모글로빈중에서도 약물로 발작이 유발되므로, 유발 약물투여를 피하여 증상 발현을 예방한다.
이상과 같이, 유전성 대사 질환 가운데 치료와 예방이 가능한 질환은 많지 않다. 치료가 불가능하여 예후가 불량한 경과를 취하는 질환에 대해서는 출생 전 진단이 시행되고 있다.
6) 조효소 보충 요법
많은 효소들이 정상적으로 그 기능을 나타내기 위해서는 조효소를 필요로 하는데 조효소의 합성장 애 때문에 질환이 초래되는 경우도 있다. 이러한 경우에는 조효소를 투여하여 대사 경로를 정상화 할 수 있는데 대부분의 조효소들은 비타민이다.
7) 유전자 치료
유전성 대사 질환 중 인체에서 처음 시행된 유전자 치료는 adenosine deaminase 결핍에 의한 복합 면역 결핍증이다.
8) 장기이식
장기이식을 통하여 유전성 대사 질환을 치료할 수 있는데 특정 장애에서 발현하는 효소자 결핍시에 도움이 된다. 그러나 골수의 간세포(stem cell)를 이식함으로 그 대상 질환 범위가 넓어졌다. 중추신경를 주로 침범하는 질환에서는 도움이 되지 않는 경우가 흔하다. 광의의 유전자 치료, 효소 보충 요법에 해당한다.
