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유전성 대사 질환

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파브리병(Fabry’s disease)

개요

파브리병은 리소좀이라고 하는 세포 내 소기관에서 특정한 당지질 대사에 필요한 효소의 결핍으로 인해 발생하는 리소좀 저장질환 중의 하나로 X염색체 관련 열성유전을 하는 희귀한 유전성 대사질환입니다.

1898년 독일의 Johann Fabry와 영국의 Williams Anderson 두 피부과 의사가 각각 파브리병 증상을 보이는 환자를 처음으로 보고함으로서 알려지게 되었으며, Anderson-Fabry 병이라고도 불립니다. 

발생빈도는 남성의 40,000명당 1명이며, 인종 및 민족적인 배경의 차이는 없습니다.  

 

파브리병은 지금까지 알려진 40여 가지 이상의 유전성 리소좀저장질환 중에 하나이며, 이들 질환들은 각각 유전적인 결함으로 인한 특정 리소좀 효소의 결핍에 따른 선천성 대사장애 질환입니다. 파브리병의 경우 리소좀에 있는 가수분해 효소인 α-galactosidase A(α-GAL, α-gal A ) 활성의 결여 및 부족으로 인해 주로 혈관벽에서 globotriaosylceramide (GL-3)과 같은 당지질(glycosphingolipids)의 진행성 축적으로 인해 조직과 기관의 기능을 손상시킵니다.

 

파브리병의 징후와 증상은 매우 다양합니다. 일반적으로 전형성 파브리병(classical type)에서는 α-gal A효소활성이 전혀 없고 사지의 통증 및 이상 감각, 혈관각화종, 심통증, 발한감소증 등의 증상이 유년시절 또는 청년기에 나타나지만 증상들은 자주 오진되고 그 당시 잊혀지거나 무시됩니다. 불행히도 진단은 흔히 병이 진전되어 기관의 기능장애나 파괴가 된 성인기에나 이뤄지게 되며 대부분 신장질환이나 심장질환, 뇌혈관질환으로 인해 40 ~ 50대에 사망하게 됩니다.

 

비정형성(Atypical type)의 경우에는 정상인에 비해 α-gal A의 활성이 감소되어 있으나 전형성과 같은 심한 증상은 발견되지 않고, 가벼운 단백뇨증, 심장비대증, 심근경색 등의 증상이 나타나며, 어느 정도 나이가 들어 증상이 나타나게 되고, 생존연령은 증상발현연령에 따라 다양합니다.

정상 유전자와 돌연변이 유전자를 갖고 있는 이형접합자(heterozygote)는 증상이 거의 없거나 손발에 약간의 통증을 느끼는 경미한 증상을 나타내며, 효소활성은 정상인의 50% 정도입니다.


파브리병 이란 (파브리병의 발생기전)?

인체 내에 필요한 대사산물 중 globotriaosylceramide은 3개의 당과 ceramide 라고 불리는 한 개의 지질로 이뤄져 있으며, 인체 내의 대부분의 세포에서 발견됩니다. 정상적으로 globotriaosylceramide는 α-galactosidase A(α-GAL, α-gal A)라는 효소에 의해 lactosylceramide로 분해됩니다. α-gal A는 생성된지 오래된 적혈구의 세포막을 분해하는 효소 중에 하나입니다. 하지만 파브리병 환자의 경우 이 효소가 없거나 효소가 완전한 기능을 발휘하지 못하므로 인해 인체 내 다양한 부위에 globotriaosylceramide가 진행성으로 축적됩니다.

파브리병 환자에게서 globotriaosylceramide는 우선적으로 혈관벽에 비정상적으로 축적되고, 이러한 비정상적인 축적은 시간이 지남에 따라 혈관벽의 통로를 좁게 하여 혈류와 영양공급 감소에 영향을 미치게 됩니다. 이러한 과정은 인체 내 모든 혈관에 적용되지만 특징적으로 피부, 신장, 심장, 신경계의 미세한 혈관들에 영향을 줍니다.


어떻게 유전되는가?

파브리병은 성염색체 열성(X-linked recessive)으로 유전하며, X 염색체 장완(Xq21.33)에 위치하는 α-gal A 유전자의 돌연변이에 의해 정상보다 적은 활성을 나타내는 α-gal A 효소를 만들어 내거나 전혀 효소를 만들지 못하게 됨으로서 발생합니다.

성의 결정은 부모로부터 각각 한 개씩의 성염색체를 물려받으므로서 한 쌍의 성염색체로 이뤄지게 됩니다. 파브리병을 유발하는 유전자는 성을 결정하는 염색체 중 X 염색체 상에 위치하므로 X염색체가 2개인 여성의 경우는 파브리병 유전자를 가지더라도 정상적인 X 염색체를 하나 더 가지므로 보인자로 존재하고, 남성의 경우 한 개의 X 염색체를 가지므로 파브리 병의 거의 모든 환자는 남성입니다.

파브리병의 보인자인 여성의 경우 50%의 확률로 아들에게 파브리병의 유전자를 물려주게 되고(환자가 됨), 그녀의 딸은 50%의 확률로 보인자가 됩니다. 파브리병 환자인 남성의 경우 딸은 모두 보인자가 되고, 아들은 모두 정상입니다. 


파브리병의 임상증상은?

남성의 경우(Classic type)

전형적으로 유소년기에 손과 발에 통증과 이상감각(선단지각 이상증)을 경험함으로서 질병이 시작됩니다. 이러한 통증경험은 운동, 열, 피곤함, 스트레스, 또는 기후의 변화에 따라 영향을 미칩니다. 청년기에는 혈관 각화종이라고 불리는 검붉은 피부발진이 배꼽과 무릎 주변에 주로 나타나고, 발한의 감소와 시력과 상관없이 눈의 각막에 특징적인 변화를 보입니다.

질환은 서서히  진행되어 30 ~ 45세 사이에는 신장과 심장, 신경계에 문제가 발생됩니다. 사실 많은 환자들이 신장과 심장에 문제가 발생한 후에야 진단이 됩니다. 


초기 증상 (소년기 ~ 청년기)

- 통증 (90%)

간헐적인 감각이상과 선단지각 이상증 - 만성적으로, 사지에 타는 듯하고 욱신거리는 통증을 호소함, 보통 유소년기에 시작되며, 성인기까지 이어지고, 거의 매일 나타날 수 있음

파브리 발작 (fabry crises) - 급성이고, 고통스러운 통증이 특징적으로 사지와 신체의 다른 부위에 일주일에 몇 분 정도 나타남, 보통 정신적 스트레스, 운동, 온도의 변화나 피로에 의해 유발되며, 성인기에는 사라지거나 더 나빠질 수 있음

갑작스러운 복통 - 급성충수염으로 오인받기도 함

통증이 수반된 재발되는 고열 - 적혈구 침강속도가 오름과 관련됨, 간혹 류마티스성으로 오인 받기도 함  


- 혈관각화종 (Angiokeratomas)

주로 청년기에 나타나기 시작하며, 검붉은 발진이 엉덩이, 서혜부, 배꼽 주위와 대퇴부위쪽에 주로 나타남, 나이가 듦에 따라 더 커지고 많이 분포됨, 루푸스로 오인 받기도 함
  

- 각막 혼탁

시력과는 상관 없이 거의 모든 환자에게서 발견되며, silt-lamp 현미경을 통해서 볼 수 있는 소견으로 보인자인 여성에서 70 ~ 90% 발견됨

병이 진행된 후 파브리 백내장이 나타남 (환자의 37%, 보인자의 14%)


- 발한저하 또는 무발한

발한 능력이 감소되며, 그로 인해 피부가 건조해지고 , 열과 추위, 운동에 약함


- 경한 단백뇨

위장관의 장애 (환자의 62%, 보인자의 29%)


- 갑작스러운 복통, 설사, 구역 구토 - 급성충수염으로 오인 받기도 함   


후기 증상

- 신장이상

단백뇨, 혈뇨, 지방뇨 등이 발전되어 대부분의 환자가 30 ~ 40대에 신부전, 고혈압을 갖게됨, 가장 흔한 사망원인이 됨


- 심혈관 이상

파브리병의 가장 중요한 변수이자 초점, 좌심실 비대, 판막질환(승모판 패쇄부전), 관상동맥 질환, 울혈성 심부전, 부정맥과 협심증


- 뇌혈관 이상 (38%)

이른 나이의 중풍, 혈전형성, 허혈성 발작, 편측 마비, 현훈/현기증, 복시, 구음장애(말  더듬증), 안구진탕증, 구역/구토, 두통, 편측 운동실조증, 치매, 보행운동장애


- 페기관의 합병증 (36%)

기도 폐색, 호흡곤란 


여성 보인자의 경우

파브리병의 보인자인 여성의 경우 대부분 정상적인 생활을 누릴 수 있습니다.하지만 경미한 발진(30%)이나, 손발의 이상감각(10%), 소년기의 고열 등 경한 정도의 증상을 보이거나,성인 말기에 경중도의 신장 또는 심장에 문제를 가지기도 합니다. 또한 많은 보인자에서 특징적인 안과적 이상 (70 ~ 90%)과 경한 정도의 단백뇨를 나타냅니다.

드믄 경우 X 염색체의 불활성화로 인해 α-gal A 효소의 기능에 문제가 발생하여 보인자인 경우에도 전형적인 파브리병 증상을 나타내거나 한 가지 장기에 국한되어 심한 장애를 가지기도 합니다. 


비정형성 파브리병 (Atypical type)

증상이 경하거나 늦은 나이에 발병하는 타입으로 전형적인 증상이 없거나 경미하게 나타납니다. 하지만 모든 환자에서 심장비대 및 심근증이 나타납니다.


파브리병의 진단은?

파브리병의 진단은 특징적인 임상증상 및 임상검사소견을 기초로 이루어집니다. 지지적인 진단기준으로는 가계의 남성 중에 이른 시기의 신장질환, 조기 뇌졸중과 조기 심질환 등의 가족력이 있습니다. 


- 백혈구 또는 혈장, 피부조직의 섬유아 세포에서 α-gal A 효소의 활성을 측정함으로 확진할 수 있습니다. 
- 분자유전학적 진단 : 파브리병은 현재까지 150여개 이상의 변형된 돌연변이 유전자가 밝혀져 있으며. 유전자의 염기서열을 분석하여 점돌연변이를 확인할 수 있습니다. 보인자의 경우 효소의 활성이 다양하기 때문에 돌연변이가 밝혀진 경우에서 보인자 진단에 더욱 유용하게 사용됩니다.
- 산전 진단 : 태아가 남아인 경우는 융모막 생검 및 양수천자를 통해 α-gal A 효소의 활성을 측정하거나 유전자분석을 하고, 태아가 여아인 경우 가족 돌연변이가 밝혀진 경우 산전에 보인자 유무를 확인할 수 있습니다. 


파브리병의 치료는?

임상증상 및 합병증 관리
통증 경감

통증의 예방과 감소를 위해 항경련제 또는 진통제 및 저용량의 마취성 진통제의 투약 등의 약물요법이 도움이 되며, 통증을 유발할 수 있는 스트레스 및 온도 변화, 과로, 운동 등을 피합니다. 


혈관각화종

레이저 치료를 통해 효과를 볼 수 있습니다.


위장관 증상

저지방식이와 식전에 소화보조제(pancrelipase) 및 제토제(metoclopramide)의 투여로 호전될 수 있습니다.


신합병증

저염식이, 저단백식이, 신장투석, 신장이식이 적용됩니다.


심합병증

파브리병에서의 심질환은 일반적으로 나타나는 심질환과 병인 및 경과에서는 차별화되지만 적용되는 치료방법은 동일합니다. 


뇌혈관 합병증

영구적인 뇌손상의 예방을 위해 항응고제 / 항혈소판제를 투여합니다 


효소대체요법

대증요법으로는 다른 장기들에 진행되는 파브리병을 막을 수 없으므로 근본적인 치료방법으로서 부족한 효소를 보충해 주거나 대체해주는 치료법이 계속 연구되어 왔었고, 최근 임상실험을 거쳐 전세계적으로 사용되고 있습니다.


유전자 치료

파브리병에 대한 사람의 유전자치료는 아직까지 보고된 결과가 없지만 초기단계의 임상실험이 이루워졌으며, 영구적인 치료방법의 모색을 위한 동물실험 및 임상에 적용되는 여러 가지 방법들에 대한 연구가 진행 중입니다.

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