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유전성 기형 증후군

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다발성 흑자 증후군(LEOPARD syndrome)

개요

다발성 흑자 증후군(LEOPARD syndrome)은 영유아기부터 시작된 다수의 과색소성반이 여러 다른 장기의 발생학적 이상과 함께 나타나는 질환입니다.

전신에 산발적으로 분포되는 특징적 흑색 또는 갈색 반점(흑자, Lentingines), 심장전도이상(Electrocardiographic condition abnormalities), 양안격리증(Ocular hypertelorism), 폐동맥판 협착(Pulmonary stenosis), 생식기 이상(Abnormalities of genitalia), 성장지연(Retardation of growth), 신경성 난청(sensorineural Deafness) 등을 주요양상으로 하며 특징적인 증상들의 첫 글자를 조합하여 LEOPARD 증후군이라고 불립니다.

1936년 Zeisler 등이 전신성 흑자와 양안격리증, 돌출흉, 하악 돌출증이 동반된 예를 처음 보고한 이후, 1950년 Pipkin은 3세대에 걸쳐 모두 8명에서 흑자들을 보인 예를 보고하였습니다. 이후 여러 학자들에 의해 심장이상 및 청각장애, 저신장 등 다양한 동반 질환을 보고하였습니다.

지역적 분포는 유럽, 러시아, 북아메리카, 일본 등 추운 지역에서 많이 보고되었고, 남녀 간의 발생빈도에 있어 차이는 없습니다.


원인

다발성 흑자 증후군은 상염색체 우성유전의 경향을 보입니다. 원인은 신경외배엽(neuroectoderm)으로부터 기원한 발달상의 결함과 중배엽(mesoderm)으로부터 유래된 기관 내에서 다형질적인 발현의 변화에 의한 것으로 추정되어지는데, 이에 따라 신체의 여러 장기에서 결함을 가지는 발달성 복합질환으로 나타난다는 것입니다.


임상증상

다발성 흑자 증후군은 전신 피부에 분포하는 흑자와 특이한 안면 기형, 심장, 신경계, 내분비계 비뇨기계, 골격계 이상 및 성장 등이 동반될 수 있는 독특한 질환입니다.


피부 이상

피부의 이상소견은 전체 환자의 90%에서 동반되는 것으로 알려져 있으나 간혹 나타나지 않을 수도 있습니다. 흑자는 짙은 갈색 내지 흑색반점으로 직경 1~5mm이며, 주로 얼굴, 목, 등, 상반신, 두피 등에 집중되어 나타나며 손발바닥, 성기 부위 및 공막에 나타나기도 합니다. 출생 시 혹은 영유아기에 발생하여 점차 수가 증가하다가 사춘기가 되면 안정화되는 양상을 보입니다. 조직학적으로는 표피능의 연장과 기저층의 멜라닌 세포 및 색소의 증가, 진피 상부의 만성 염증세포 침윤을 보입니다.


심장 기형

심장이상으로는 폐동맥 협착증, 대동맥 협착증, 좌심실 비대 등의 구조적 이상과 진행성 심근병 등이 가장 많이 나타나며, 심전 이상에는 심실 각 차단(bundle branch block)나 비정상적인 P파 및 QRS파 등 전도의 장애가 많이 나타납니다.

 

신경계 이상

신경학적 이상으로는 지능저하, 신경성 난청이 각각 30%와 25% 정도로 비교적 흔한 것으로 알려져 있으며 안구진탕, EEG 이상 등도 드물게 나타날 수 있습니다.


성장발달 지연

성장장애는 내분비 이상에 기인한 것이라기보다 정상 범위의 성장 인자에 대한 골격성장의 결함에 의한 것으로 생각 되고 있습니다.


골격계 이상

골격계 이상은 누두흉과 같은 흉곽 기형이 가장 흔하며, 양안격리가 환자의 약 25%에서 관찰됩니다.


지적장애

약 30의 환자에게서 경미한 지능저하가 나타난다고 보고되어 있습니다. 


기타

그 밖에 요도 하열, 잠복고환, 난소 및 신장 결여, 요관 이상, 초경지연 등의 비뇨생식기 이상은 남자에게 더 흔하며 내분비 이상으로 인해 갑상선 기능 저하증이나 사춘기 지연 등을 나타낼 수 있습니다.


진단

다발성 흑자 증후군은 특징적인 임상소견 그리고 분자유전학적 검사에 의해 진단이 가능합니다.


임상적 진단

- 전신에 산발적으로 분포되는 특징적 흑색 또는 갈색 반점(Lentingines)
- 심장 전도 이상(Electrocardiographic condition abnormalities)
- 양안격리증(Ocular hypertelorism)
- 폐동맥판 협착(Pulmonary stenosis)
- 생식기 이상(Abnormalities of genitalia)
- 성장지연(Retardation of growth)
- 신경성 난청(sensorineural Deafness)


분자유전학적 검사

다발성 흑자 증후군은 12번 염색체 장완(12q24.1)에 위치한 PTPN11 유전자의 돌연변이 또는 3번 염색체 단완(3p25)에 위치한 RAF1 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다.

유전자 이름 염색체 위치 단백질 이름
PTPN1 12q24.1 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
PAF1 3p25 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase

치료

대부분의 다발성 흑자 증후군 환자는 정상적인 생활을 영위하지만, 심장 이상 특히 폐쇄성 심근병증이 동반되는 경우 종종 진행하는 양상을 보이며 심한 경우 사망에 이를 수도 있습니다.

사망하는 가장 큰 원인은 폐쇄성 심근병이나 만성호흡부전증에 의한 것으로 보고되었고 부정맥 역시 사망의 원인이 될 수 있습니다. 심장전도 이상은 서서히 진행적으로 나타나는 경향이 있으므로 특별한 증상이나 심전도 이상소견이 없다 하더라도 정기적인 검사를 받는 것이 바람직합니다. 다발성 흑자 증후군으로 진단하게 되면 검사를 통해 심장의 이상 유무를 확인하는 것이 가장 중요합니다.

흑자에 대해서는 사춘기 이후에 레이저 등을 이용한 박피술을 시행할 수 있습니다.
그 밖에 비뇨 생식기나 골격기형에 대해서는 수술적인 치료가 필요할 수 있습니다.
난청의 경우 일찍 진단하지 못하면 이차적으로 언어장애까지 나타날 수 있으므로 조기진단이 필요합니다. 이와 함께 지능저하에 대한 조기 평가로 특수교육 등의 중재를 해야 합니다.
추가적으로 유전상담이 환자와 가족들에게 도움을 줄 수 있습니다.


관련사이트

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=leopard
http://www.sma.org.sg/smj/4207/4207cr3.pdf
http://omim.org/entry/151100
http://omim.org/entry/611554

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