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유전성 혈액 질환

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혈우병 B(Hemophilia B)

개요

혈우병은 선천적으로 혈액 응고 인자가 결핍되어 나타나는 선천성 출혈성 질환입니다. 혈액 응고 인자는 현재까지 12가지가 알려져 있으며, 선천성 혈액 응고 결핍증 중 혈우병 A는 VIII 인자 결핍이 원인이며, 혈우병 B는 IX 인자 결핍, 혈우병 C는 XI 인자 결핍이 원인입니다. 혈우병 A, B는 X-linked 열성 유전을 하며, 혈우병 C는 상염색체 열성으로 유전합니다.


혈우병 B는 두 번째로 많은 유전성 응고 장애질환입니다. IX 인자 결핍(factor IX deficiency)으로 외상, 치아발치, 또는 외과적 수술 이후 초기 출혈이 멈춘 후 출혈이 계속됩니다. 중증의 혈우병 B에서 출혈 관절증이 빈번하게 나타납니다. 중증 혈우병 B의 경우 생후 1년 내에 진단이 가능합니다. 치료 받지 않은 경우에서 2~5개월 사이에 자연출혈증상이 나타나게 됩니다. 중등도(moderately severe)의 혈우병 B의 경우에서도 자연출혈 경향이 있으나 중증인 경우보다 나타나는 시기가 지연되어 있습니다. 중등도의 경우 외상 이후에 계속적인 출혈 증상이 있으며 5~6세 전에 진단을 받게 됩니다. 경도 혈우병 B는 자연출혈이 없고 외과적 수술, 치아발치, 심한 외상 후에 계속적인 출혈증상이 나타나게 됩니다. 경증인 경우 증상이 없어 평생 진단을 받지 못하는 경우도 있습니다.

혈우병 B의 출혈증상은 성인보다는 아동과 청소년에서 심하게 나타납니다. 보인자인 여성의 경우 증상이 경하기는 하지만 10%에서 출혈의 위험이 있습니다.

발생 빈도는 출생 남아 20,000~25,000명당 1명입니다.


진단

임상적 진단

- 출혈 관절증(Hemarthrosis)

- 근육 내 혈종

-  큰 외상없이 나타나는 두개내 출혈

- 출생 시 두개혈종이나 두개내 출혈

- 치아발치, 구강 내 상처, 포경수술 이후 계속되는 출혈

- 외과적 수술이나 외상 후에 계속되는 출혈

- 원인불명의 위장관 출혈이나 혈뇨

- 월경과다

- 멈추지 않는 코피

- 타박상 이후 심한 피하혈종 등의 증상이 있을 때 혈우병 B를 의심해볼 수 있습니다.


Testing
Coagulation screening test

혈소판 수, 출혈시간 및 prothrombin 시간(PT)은 정상입니다. 그러나 응고 시간 및 partial thromboplastin 시간(PTT)은 연장되어 중증인 경우와 중등도인 경우 정상인의 2~3배 연장되어 있습니다. 경도의 혈우병 B인 경우 PTT는 정상입니다.

응고시간은 PTT보다 예민도가 떨어지기 때문에 응고장애 질환의 선별검사(screening test)로는 합당하지 않습니다. Thromboplastin generation 시간(TGT) 검사는 예민도가 높기는 하지만, 검사 과정이 복잡하고 시간이 걸리는 단점이 있습니다.


Factor IX 응고인자의 분석(혈장 내 factor IX 응고인자의 정상농도 50~150%)

- 중증 혈우병 B: factor IX 응고인자의 혈장 내 농도 1% 이하

- 중등도 혈우병 B: factor IX 응고인자의 혈장 내 농도 1~5%

- 경도 혈우병 B: factor IX 응고인자의 혈장 내 농도 6~30%

- 혈우병 B의 보인자인 여자의 10%: factor IX 응고인자의 혈장 내 농도 30% 이하


분자유전학적 검사

F9(factor IX)는 혈우병 B와 관련된 유일한 유전자로 99%에서 factor IX gene의 돌연변이를 확인할 수 있습니다.

Factor IX 유전자는 X염색체 장완인 Xq27.1-q27.2에 위치하고 있으며 8개의 exon으로 구성되어 있으며 유전자의 총 길이는 34kb입니다. 중증의 혈우병 B는 frameshift and splice junction changes, and nonsense and missense mutations이 원인입니다. 경증이거나 중등도의 혈우병 B의 원인은 predominantly associated with missense mutations입니다.

보인자 검사와 산전 검사가 가능합니다.

Gene Symbol Chromosomal Locus Protein Name
F9 Xq27.1-q27.2 Coagulation factor IX

임상증상

혈우병 B의 특징적인 임상증상은 외상이나 치아 발치, 외과적 수술 이후에 출혈이 멈추지 않고 몇 일 또는 몇 주일 동안 계속적으로 출혈입니다.

외상이 있고 5일이 지난 후에 근육혈종과 두개 내 출혈이 나타날 수 있습니다. 외과적 수술 이후에 상처부위 혈종이 형성되거나 출혈이 지속되는 것이 특징적입니다. 남자의 경우 포경수술 이후에 출혈증상이 계속될 수 있습니다.

출혈 관절증은 중증의 혈우병 B에서 특징적으로 자주 나타나는 증상입니다. 출혈증상은 성인보다는 아동과 청소년에서 흔하게 나타납니다.

혈우병 B의 경우 응고 인자 결핍 정도 및 출혈성 경향의 정도에 따라 임상적으로 3가지로 분류하고 있습니다.


중증 혈우병 B의 경우 생후 1년 내에 진단을 받게 됩니다. 출생 시 두개 내 출혈이 있을 수 있습니다. 치료받지 않은 경우 피하혈종이 있습니다. 또한 아동이 성장하면서 관절의 움직임이 많아지면서 관절이나 근육 내 출혈이 나타나게 되며 관절, 근육 내 출혈의 전 증상으로 통증을 경험하게 됩니다. 치료받지 않은 아동과 청소년의 경우 2~5세 사이에 출혈의 경험이 있습니다.

출혈 관절증과 근육 내 혈종의 초기 증상으로 통증이 유발되며 시간이 지나면서 붓게 되고 다리를 절게 됩니다. 자연 출혈되는 가장 흔한 부위는 무릎, 팔꿈치 및 발목 관절이지만 신장, 위장관, 뇌, 코에도 자연 출혈이 있을 수 있습니다.

중증의 혈우병 B의 환자가 치료를 하지 않는다면 작은 외상, 외과적 수술, 치아발치 후에 붓거나 심한 통증 또는 출혈이 계속될 수 있습니다.


중고도(moderately severe) 혈우병 B의 자연출혈증상이 드물게 나타납니다. 작은 상처 후에 출혈이 계속되는 증상으로 2~5세 전에 진단 받게 됩니다. 증상은 중도의 혈우병 A와 같습니다.


경증의 혈우병 B는 자연출혈 증상 없어 성인이 될 때까지 발견하지 못하는 경우도 있습니다. 그러나 외과적 수술, 치아발치, 심한 외상이후에 비정상적인 출혈이 있습니다. 경증의 혈우병 B의 경우 외과적 수술이나 치아발치, 심한 외상을 경험하지 않는다면 진단을 받지 않고 지낼 수 있습니다.

보인자인 여성의 경우 factor IX 응고인자의 혈장 내 농도가 30% 이하인 경우에서 출혈의 위험이 있습니다.


치료

혈우병 B는 근본적인 치료는 없습니다. 출혈을 예방하는 것이 중요하고, 증상의 완화를 위한 대증요법이 필요합니다. 출혈이 나타나면 환자를 조용하게 안정시키고 많은 출혈이 있을 것 같으면 수혈을 해줍니다.

급성 출혈이 있을 때 가장 중요한 처치는 부족 인자의 보충입니다. IX 인자의 보충을 위해서는 IX 인자 농축 제제(prothrombin 복합 제제, 또는 IX 인자 단독 제제)를 사용합니다. Factor IX 농축제제는 비교적 안정성이 높아 보관된 혈장이나 혈액을 사용하여도 무방합니다. Factor IX 농축제제는 수백~수천 단위의 혈장을 모아서 혈장분획술을 이용하여 factor IX 성분을 분리 농축한 후 동결 건조하여 제조한 것으로 반드시 희석액으로 녹인 후 정맥 주입해야 하며 투여 전에 필터로 걸러야 합니다. 투여 후 생체 내 회수율은 50% 정도이며 투여된 factor IX의 반감기는 24~32 시간입니다. 응고인자의 정맥 주사 방법을 부모에게 교육시킨 후 가정에서 부족 인자를 보충해 주게 되면 조기 치료를 할 수 있고, 또 의료비의 절감 효과도 얻을 수 있습니다.

통증의 완화를 위해서는 진통제보다는 부족인자의 보충이 필요하며 보충 후 대개 수 분 내지 수 시간 후에는 통증이 없어집니다. 진통제로는 acetaminophen(tylenol)이나 codeine을 사용할 수 있으나 aspirin 사용은 금합니다.

출혈 관절증이 심할 때 일시적 항염 효과를 위해 corticosteroid를 단시일(2~3일 정도)동안 사용할 수 있습니다. 그러나 ibuprofen, indomethacin 또는 phenylbutazone 등의 약제의 사용은 금합니다.

혈우병 B환자에게 치아발치, 외과적 수술을 계획하고 있다면 사전에 출혈에 대한 대비를 하는 것이 중요합니다. 

혈우병은 일생동안 출혈성 신체 기능상의 정상화를 유지시키기 위한 재활 치료 중요하며, 가정, 학교 및 사회에 잘 적응할 수 있도록 정신과적 치료 및 사회적 훈련 등의 포괄적 치료가 요구됩니다.


관련 사이트

http://www.genetests.org/

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