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유전성 혈액 질환

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가족성 적혈구잠식성 림프조직구증(Familial Hemophagocytic lymphohistiocytosis)

개요

Hemophagocytic lymphohistiocytosis(FHL)은 T 림프구와 대식세포의 활성도 증식과 침윤을 특징으로 합니다.

FHL은 간혹 자궁 내에서 또는 생후 1개월 경에 열이 지속되고, 간비장비대 등의 급성 질병을 특징으로 하며 신경학적인 비정상 증상이 있을 수 있습니다. 두개내압의 증가, 과민성, 경부경직, 근육긴장저하, 과다근육긴장, 경련, 뇌신경 마비, 운동실조, 편마비, 사지마비, 시각상실, 혼수 등의 증상이 나타납니다. 피부발진, 림프절병증은 드물게 나타납니다. 혈구감소증(빈혈, 저혈소판증, 호중성백혈구감소증), 간기능 장애, 골수의 혈구포식 등의 증상이 나타납니다.

 

FHL 아동이 치료를 받지 않은 경우 평균 생존 기간은 2개월입니다. 감염에 대해 면역 체계가 효과적으로 대처하지 못하여 과민반응을 일으키고 궁극에는 면역체계의 붕괴에 이르는 병입니다.

FHL은 유전자형에 따라 FHL1, FHL2, FHL3, FHL4로 4가지 유형으로 구분됩니다.

FHL은 상염색체 열성으로 유전하며 발생빈도는 50,000명 당 1명입니다.


임상증상

FHL의 증상은 생후 1년 내에 발병하며, 태내에서 증상이 나타나는 경우도 있습니다. 간혹 아동기에서 성인기에 걸쳐 증상이 나타나기도 합니다. 열이 지속되고, 간비장비대가 특징적으로 나타나며, 신경학적인 비정상이 있을 수 있습니다. 두개내압의 증가, 과민성, 경부경직, 근육긴장저하, 과다근육긴장, 경련, 뇌신경 마비, 운동실조, 편마비, 사지마비, 시각상실, 혼수 등의 증상이 나타납니다. 피부발진, 림프절병증은 드물게 나타납니다. 혈구감소증(빈혈, 저혈소판증, 호중성백혈구감소증), 간기능장애, 골수의 혈구포식 등의 증상이 나타납니다. 


- 열은 FHL 아동에게 7일 이상 열이 지속되나, 자연적으로 증상이 사라지기도 합니다.


- 비장비대와 간비대는 FHL의 뚜렷한 증상이며 진행적입니다.


- 피부발진은 특징적이지 않고, 일시적이거나, 고열과 함께 동반되어 나타납니다.


- 림프절비대는 FHL 환자의 50% 이하에서 나타납니다.


- 신경학적 비정상으로 두개내압의 증가, 과민성, 경부경직, 근육긴장저하, 과다근육긴장, 경련, 뇌신경 마비, 운동 실조, 편마비, 사지마비, 시각상실, 혼수 등의 증상이 나타납니다.
  뇌척수액 검사에서 단백의 증가, 단핵세포의 증가, 혈구포식의 특징이 보입니다.
  MRI 검사에서 생후 1년 내에 정상 말이집 형성의 기능이 상실되거나 또는 말이집 탈락(demyelination)이 관찰될 수 있습니다.
  출혈, 전신 위축, 뇌부종이 관찰될 수 있습니다.


- 평균수명

  FHL 환자가 치료를 받지 않는다면 평균수명은 2개월입니다.
  조혈모세포이식을 받지 않았더라도 항암치료를 받은 아동은 5세까지 생존한 경우가 10.1%에서 있습니다.


진단

임상적 기준

세포독성세포(cytotoxic cell) 기능의 유전적 결함으로 대식세포, T 림프구 증식과 활성화, 증식이 유도되어 세포면역 장애가 나타납니다. 아래의 1, 2의 임상적 기준을 보입니다.

 

1. PRF1, MUNC13-4 (UNC13D)의 유전자 돌연변이입니다. 
2. Histiocyte Society(2004)의 지침 중 5~8개를 포함

  - 지속된 열(7일 이상)
  - 말초혈액 검사 상 범혈구 감소증의 소견(다음 소견 중 2~3개 포함)
     1) Hemoglobin: <90 g/L (for infants <4 weeks: Hgb <100 g/L) 
     2) Platelets: <100x109/L 
     3) Neutrophils: <1.0x109/L 
   - 비장비대
   - 고중성지방혈증, 저섬유소원혈증
   - 혈구포식(Hemophagocytosis) : 비악성, 세망내피계통의 혼합 림프조직구 축적(비장, 간, 림프절, 골수, 그리고 중추신경계) 
   - 자연세포독성세포의 활성도 저하
   - Hyperferritinemia 
   - Soluble CD25의 고혈장농도

 

분자유전학적 검사

FHL은 유전자 위치에 따라 FHL1, FHL2, FHL3, and FHL4로 구분됩니다.
PRF1 (FHL2), MUNC13-4 (FHL3), and STX11 (FHL4) 3개의 유전자에 대해서만 확인이 되었습니다.
Perforin을 합성하는데 관여하는 perforin 유전자(PRF1)의 돌연변이가 20~30%에서 발견되었으며 이 중 50%는 흑인계 미국인에서 높은 빈도로 보고되었습니다.

Locus Name Gene Symbol Chromosomal Locus Protein Name
FHL1 Unknown 9q21.3-q22 Unknown
FHL2 PRF1 10q22 Perforin 1
FHL3 UNC13D 17q25.1 Unc-13 homolog D
FHL4 STX11 6q24 Syntaxin-11

치료

감염을 예방하거나 치료하기 위해 항생제, 항바이러스제를 투여합니다.

항암제 치료가 주가 되며, 면역 요법 등을 시행하기도 합니다. 하지만 FHL의 근원적인 치료를 위해서는 조혈모세포이식을 해야 합니다.


관련 사이트

http://www.genetests.org/

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