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유전성 골격 질환

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저인산증(Hypophosphatasia)

개요

저인산증(Hypophosphatasia)은 선천적 대사장애로 근육대사와 뼈 형성과 같은 세포과정에 필수적인 효소인 알칼라인 포스파테이스(alkaline phosphatase)의 감소로 뼈의 재생 및 무기질화 작용의 장애가 일어나는 유전질환입니다.
임상 증상은 다양한 형태로 나타납니다. 출생 전 태아에서 나타나기도 하며, 생후 수년이 지날 때까지 나타나지 않을 수도 있습니다. 무기질 골(mineralized bone)이 없는 상태로 사산되거나 생후 6개월 이내에 증상이 나타나는 경우가 가장 중증으로, 뼈의 탈회가 현저하며 보통 두개 협착, 안구 돌출, 뇌 장애를 동반하며 보통 1년 이내에 사망합니다. 소아에서는 방사선, 조직학적으로 골 변화가 구루병의 양상과 유사하며 유치의 조기 소실이 나타나고 성인에서는 병적골절, 골 연화증이 나타나거나 증상이 없기도 합니다.
임상증상과 발병시기에 따라 주산기(치명적) 저인산증(Perinatal(lethal) hypophosphatasia), 주산기(양성) 저인산증(Perinatal(benign) hypophosphatasia), 영아기 저인산증(Infantile hypophophatasia), 가성 저인산증(Pseudohypophosphatasia), 아동기 저인산증(childhood hypophosphatasia), 성인기 저인산증(Adult hypophsphatasia), 치아 저인산증(Odontohypophosphatasia)로 구분됩니다. 저인산증은 상염색체 우성 또는 열성 형질로 유전됩니다. 정확한 유병률은 밝혀지지 않았으나 캐나다의 온타리오주의 소아과 병원의 기록에 의하면 주산기와 영아기의 상염색체 열성형질로 유전되는 저인산증의 경우에서 약 100,000명당 한명의 비율로 나타나는 것으로 보고되었습니다.

원인

저인산증은 상염색체 열성 유전 또는 상염색체 우성 유전됩니다. 근육대사와 뼈 형성과 같은 세포과정에 필수적인 효소인 알칼라인 포스파테이스(alkaline phosphatase)의 감소로 발생하며, 원인 유전자는 1번 염색체 단완(1p36.1-p34)에 위치한 ALPL로 밝혀졌습니다.

임상증상

임상 증상은 이 질환의 심각성에 따라 아주 다양하게 나타납니다. 이러한 증상들은 출생 시 태아에서 나타나기도 하며, 그 후 수년이 지날 때까지 나타나지 않을 수도 있다.

주산기(치명적) 저인산증(Perinatal(lethal) hypophosphatasia)

산전초음파를 통해 확인할 수 있습니다. 사산아로 태어나거나 또는 생존하여 태어난 신생아 모두에서 작은 흉강(thoracic cavity; 목과 횡격막 사이에 위치하고 있는 복측 체강 부분), 짧고 휘어진 몸통을 확인할 수 있습니다. 주산기 저인산증의 신생아는 폐기능부전(pulmonary insufficiency)이 나타날 수 있으며 주요 사망원인입니다. 고칼슘혈증이 일반적으로 나타나며 이로 인해 무호흡 또는 발작이 동반될 수 있습니다.

주산기(양성) 저인산증(Perinatal(benign) hypophosphatasia)

산전초음파를 통해 확인할 수 있습니다. 출생 이후 아동기 또는 성인기에 저인산혈증으로 인해 장골의 휘는 증상 등 골격이 변하게 됩니다.

영아기 저인산증(Infantile hypophophatasia)

출생 시에 정상적일 수 있습니다. 하지만 출생 이후~6개월 사이에 두개골조기유합증(craniosynostosis), 무기질 감소, 구루병성 늑골, 고칼슘뇨증, 폐기능부전, 고칼슘혈증으로 인한 합병증, 식욕부진, 성장장애, 근긴장저하가 나타납니다. 드물게 비타민 B6 의존성 발작(vitamin B6-dependent seizures)과 성장하면서 신장 이상이 나타날 수 있습니다.

가성 저인산증(Pseudohypophosphatasia)

영아기 저인산증(Infantile hypophophatasia)을 진단하는 임상증상, 생화학검사, 방사선 검사에서는 저인산증의 소견을 보이지만, 혈청의 알칼라인 포스파테이스 활성도가 정상범위인 것이 특징적입니다.

아동기 저인산증(Childhood hypophosphatasia)

대부분 유치(앞니)가 5세 이전에 빠지게 되며, 저신장, 또래에 비해 걷기가 늦으며, 걸음걸이가 좌우로 휘청거리며 걷는 동요성 보행(오리걸음, 근육병증의 보행; waddling myopathic gait)이 나타납니다. 골격기형, 뼈의 통증과 골절이 특징적입니다. 골간과 골간단부의 골절이 나타날 수 있습니다.

성인기 저인산증(Adult hypophsphatasia)

아동기 또는 영아기의 일시적인 구루병 또는 유치의 조기손실과 관련됩니다. 영구치가 일찍 빠지며 치아표면의 에나멜형성부전으로 치아표면이 거치고 연하며 쉽게 부스러지고 충치도 잘 생기게 됩니다. 대부분 중년기에 진단을 받게 되며, 하지의 방사선검사에서 불완전한 골절이라고 생각되는 곳 위에 골막의 비후와 골 신생을 볼 수 있는 pseudofracture(가성 골절), 긴장골절(스트레스 골절)이 나타납니다. 발의 통증이 일반적으로 나타나며 중족골의 골절이 있는 경우 매우 천천히 치료가 됩니다. 허벅지와 엉덩이의 통증은 대퇴 골간의 피질의 가성골절(pseudofracture)으로 인해 나타날 수 있습니다. 나이가 들면서 연골석회화증(chondrocalcinosis), 관절연골 주위의 골비대를 특징으로 하는 관절표면의 비염증성 병변을 보이는 골관절증(osteoarthropathy)이 나타날 수 있습니다.

치아 저인산증(Odontohypophosphatasia)

골격계의 비정상 소견 없이 치조골(alveolar bone loss) 소실, 유치(앞니)의 조기소실, 심한 충치 등의 증상이 나타납니다.

진단

저인산증은 혈청과 뼈의 알칼라인 포스파타제(alkaline phosphatase)의 활성이 저하되어 뼈 및 또는 치아의 골석회화장애(defective mineralization)를 나타내는 것이 특징입니다. 저인산증의 진단은 혈청내 알칼라인 포스파타제의 감소(가성저인산효소증(pseudohypophosphatasia)제외), 또는 ALPL 유전자의 돌연변이를 확인합니다.

임상적 진단

저인산증의 모든 형태에서 공통된 일반적인 진단기준은 없으며 특징적으로 나타나는 6가지 임상증상은 다음과 같습니다.

- 태아기의 선천적인 장골의 휘는 증상과 함께 골연골병변(osteochondral spurs), 전결골 함몰(pretibial dimpling)이 나타남

- 알칼라인포스파타제의 증가 없이 나타나는 영아 구루병. 성장저하, 두개연화증(craniotabes), 두개골조기유합증, 청색 공막, 흉부에서는 늑연골부가 튀어나오는 구루병 염주(rachitic rosary), 척추측만증, 손목과 발목이 두꺼워짐, 장골의 휨, 인대의 이완, 근긴장저하증을 동반

- 생후 일 년 이내에 나타나는 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증

- 골절과 뼈의 통증 : 성장기 아동은 골간단부 골절(metaphyseal fractures)과 함께 골단(epiphysis)과 골간(diaphysis)의 골절, 성인기 중족골의 골절과 대퇴의 가골절

- 유치의 조기 소실과 충치

- 가족력 : 저인산증은 상염색체 열성 또는 상염색체 우성으로 유전되며 표현형이 다양하게 나타납니다.

* 유형별 저인산증 임상 양상

유형	유전방식	기본적인 특징	치과적 특징	임상진단
주산기(치명적)	상염색체 열성	무기질 감소, 골연골 돌기	없음	산전 초음파검사
주산기(양성)	상염색체 열성 또는 상염색체 우성	장골의 휘는 증상, 출생 후 증상	±	산전 초음파검사, 임상적 고찰
영아기	상염색체 열성	두개골조기유합증, 무기질 감소, 구루병성 늑골, 고칼슘뇨증	유치의 조기 소실
아동기	상염색체 열성 또는 상염색체 우성	저신장, 골격기형, 뼈의 통증/골절	유치의 조기 소실(앞니)	임상증상, 진단검사, 방사선검사
성인기	상염색체 열성 또는 상염색체 우성		±	임상증상, 진단검사, 방사선검사
치아-저인산증	상염색체 열성 또는 상염색체 우성	치조골(alveolar bone)소실	충치, 유치(앞니)의 조기소실	임상증상, 치과검사, 진단 검사

분자유전학적 검사

저인산증은 ALPL 유전자의 이상에 의해 발생합니다. ALPL 유전자는 1번 염색체의 단완(1p36.1-p34)에 위치하고 있습니다.

유전자 이름	염색체 위치	단백질 이름
ALPL	1p36.1-p34	Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme

유전자 이름	검사방법	발견된 (유전자)이상	진단율
ALPL	표적유전자 분석	Mennonite mutation: c.1001G>A or other mutant alleles in specific populations as defined above	c.571G>A: ~30% 유럽인의 경한 유형
ALPL	염기서열분석	Nonsense mutations, missense mutations, splice-site mutations, small deletions and insertions of ALPL	주산기 : ~95% 영아기 : ~95% 아동기 : <95% 성인기 : <95% 치아 : <95%

치료

저인산증의 치료는 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법(symptomatic treatment)과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법(supportive therapy)을 시도할 수 있습니다.산전초음파 검사를 통해 주산기에 진단받은 경우에는 유전상담이 가족들에게 도움을 줄 수 있습니다. 그리고 최근 밝혀진 분자유전학적 검사를 통해 산전진단이 가능합니다. 영아기 저인산증의 경우 호흡부전증으로 50%의 높은 사망률을 보이기 때문에 정기적인 검진과 조기 중재가 필수적입니다. 또한 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증에 대한 예방과 치료가 필요합니다.발작을 치료하기 위해 전문의 처방에 의해 비타민 B6(피리독신)을 투여할 수 있습니다.영아기 저인산증은 두개연화증과 두개내압(intracranial pressure)이 증가되고 두개 봉합이 일찍 닫히는 두개골조기유합증이 나타나므로 신경외과 전문의 협진이 반드시 필요합니다. 두개골조기유합으로 인해 때로는 두뇌 손상과 시각 장애를 초래하므로 증상에 대한 조기진단 및 합병증 예방이 중요합니다.저인산증으로 진단받은 아동의 경우 만 1세 이후부터는 일 년에 2회 정기적인 치과검진과 치료를 받는 것이 좋습니다.골절에 관한 치료는 정형외과 전문의에게 진료를 받고 보조기를 착용하거나 수술이 필요한 경우 시행합니다. 뼈의 통증과 골연화증에 대한 지지요법으로 비스테로이드항염증제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs)를 사용할 수 있습니다.칼슘 보조제와 비타민 D 치료는 성인에서 이차적으로 나타나는 부갑상선기능항진증을 예방할 수 있습니다. 저인산증으로 진단받은 환자는 예방적으로 충격이 적은 신체 활동과 운동으로 뼈와 관련된 증상을 완화시키는 것이 중요합니다. 그리고 저인산증으로 인한 증상을 완화시키고 합병증을 예방하기 위해 전문가의 관리가 중요합니다.