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유전성 내분비 질환

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다발성 내분비샘 신생물 2형(Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 ; MEN2)

개요

다발성 내분비샘 신생물 2형(Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 ; MEN2)은 갑상선 수질종양(MTC;medullary thyroid carcinoma), 그의 전구체인 C-세포 과형성증, 갈색세포종(pheochromocytoma), 그리고 부갑상샘 선종 혹은 과형성증을 특징으로 하는 유전질환입니다. MEN2형은 다발성 내분비샘 신생물 2A형(MEN2A), 가족성 갑상선 수질종양(FMTC; familial medullary thyroid carcinoma), 그리고 다발성 내분비샘 신생물 2B형(MEN2B)인 3가지로 분류할 수 있습니다. 3가지의 유형 모두 갑상선의 수질암으로 진행될 위험성을 가지고 있습니다. MEN2A형과 MEN2B형은 갈색세포종(pheochromocytoma)으로 진행될 위험성이 높습니다. MEN2A형은 부갑상샘 선종(parathyroid adenoma) 혹은 부갑상선 증식증(parathyroid hyperplasia)으로 진행될 위험성이 높습니다. MEN2B형은 입술과 혀의 점막내 신경종을 포함하고, 입술이 커지는 특징적인 얼굴과 위장관내 신경절신경종증(ganglioneuromatosis)이 나타날 수 있고, 말판과 유사한 체형이 특징적으로 나타납니다. MEN2B형은 유아기에 발병하고, MEN2A형은 청년기에 발병하며, FMTC유형은 중년기(45~60세 사이의 연령대)에 발병합니다.


MEN2형은 RET유전자의 돌연변이로 인해 나타납니다. MEN2A유형의 약 98%에서, MEN 2B유형의 98%이상에서 FMTC의 95%에서 RET유전자 돌연변이가 나타납니다. FMTC의 치료는 갑상샘의 수술적 제거와 림프절의 절제입니다. 갈색세포종은 생화학점 검사를 통해 감별할 수 있고, 방사선동위원소검사(radionuclide imaging)를 통해 부신적출술을 고려할 수 있습니다. 원발성 부갑상선기능항진증(primary hyperparathyroidism)은 1개 이상의 부갑상샘의 절제술과 약물을 통한 부갑상선 호르몬 분비를 감소시켜 치료를 할 수 있습니다. 예방적인 갑상선절제술은 생식세포의 RET돌연변이를 확인했을 때 고려해 볼 수 있습니다. MEN2A형과 MEN2B형의 어떠한 수술을 시행하기 앞서, 반드시 생화학적 스크리닝을 통해 기능적인 갈색세포종을 확인하는 것이 중요합니다. MEN2형은 상염색체 우성유전방식입니다. 새로 발현되는 유전자 돌연변이의 5%이하의 경우는 MEN2A유형이 나타나고, 50%의 경우에서 MEN2B유형이 나타납니다. 자녀가 환자일 확률은 50%, 정상일 확률은 50%입니다.


원인

MEN2형은 10번 염색체 장완(10q11.2)에 위치한 RET유전자의 돌연변이로 인해 발병되며, 상염색체 우성유전입니다. 이 유전자는 MEN2형을 발병시키는 RET유전자의 돌연변이는 25가지 이상이 보고되어 있습니다. 다발성 내분비샘 신생물은 특징적으로 내분비샘이라 불리는 호르몬 분비샘에서 2개 이상의 종양이 나타납니다. MEN2형은 MEN2A형, FMTC, 그리고 MEN2B형인 3가지로 분류할 수 있습니다. 이러한 분류는 특정 종양의 위험성과 증상과 징후의 특성에 따라 구별됩니다. MEN2형의 원인이 되는 RET유전자가 돌연변이를 일으키면 RET단백질에서 아미노산을 차단시키게 됩니다. 유전자 634위치의 아미노산 시스테인 대신 아미노산 아르기닌으로 치환되는 돌연변이로 인해 발생됩니다.(Cys634Arg 혹은 C634R) MEN2B의 90%이상의 경우는 유전자 918위치의 아미노산 메티오닌을 아미노산 트레오닌으로 치환되는 돌연변이로 인해 발생됩니다.(Met918Thr 혹은 M918T) 이러한 아미노산 치환은 가족성 갑상선 수질종양을 발병시킵니다. 이러한 돌연변이로 인해 RET단백질의 과도한 활동이 발생되고, 성장인자와 결합하지 못한 채로 신호를 전달하게 됩니다. 과활동성 단백질은 마치 성장세포처럼 발생되고 비정상적으로 분열됩니다.


증상

MEN2형의 임상증상은 갑상선 수질종양, 그의 전구체인 C-세포 과형성증, 갈색세포종, 그리고 부갑상샘 선종 혹은 과형성증이 있습니다. MEN2형에서 발병되는 갑상선 수질종양은 특징적으로 산발성 갑상선 수질종양 보다 더 어린 연령에 발병되고, C-세포 과형성증과 관련되어 있습니다. 갑상선 수질종양의 증상은 경추부분의 통증, 촉진 가능한 종양, 고칼시토닌혈증에 의한 설사가 나타납니다. 경부와 림프절 혹은 간, 폐 그리고 뼈와 같은 원위부분까지 전이 될 수 있습니다. 또한 촉진 가능한 갑상선 종양과 설사는 흔하게 나타나는 증상입니다. 비록, 갈색세포종은 거의 전이되지 않지만, 치료하기 어려운 고혈압에 의해 매우 치명적일 수 있습니다.


MEN2형은 MEN2A형, FMTC, 그리고 MEN2B형인 3가지로 분류할 수 있습니다. 3가지의 모든 종류는 갑상선 수질종양의 발병률이 높습니다. MEN2형을 분류하는 것은 관리와 치료를 결정하기 위함입니다.

유형 Medullary Thyroid Carcinoma
(갑상선 수질종양)
Pheochromocytoma
(갈색세포종)
Parathyroid Disease
(부갑상선 질환)
MEN2A 95% 50% 20-30%
FMTC 100% 0% 0%
MEN2B 100% 50% Uncommon
다발성 내분비샘 신생물 2A형(MEN2A)

MEN2형의 70-80%는 MEN2A형입니다. MEN2A형의 95%에서 갑상선 수질종양이 발병되었고, 약 50%에서 갈색세포종 그리고, 20-30%에서 부갑상선기능항진증이 발병됩니다.


갑상선 수질종양은 일반적으로 MEN2A형의 첫 번째 증상으로 나타납니다. 갑상선 수질종양이 있는 환자는 특징적으로 목에 종양 혹은 통증이 35세 이전에 나타나게 됩니다. 환자의 70%이상이 이미 경추부분 림프결절의 전이를 확인 할 수 있습니다.


갑상선 수질종양이 발병하는 RET유전자 돌연변이가 있는 환자가 예방적으로 갑상선 절제술을 시행하지 않았다면 35세 이전에 갑상선 수질종양의 생화학적 소견을 확인 할 수 있습니다. 갈색세포종은 주로 갑상선 수질종양 이후나 혹은 동시에 발병되는데 이는 13-27%에서만 첫 번째 징후로 나타나게 됩니다. 갈색세포종이 발병된 유형에서는 어린나이에 진단할 수 있고, 경미한 증상이 나타나고, 다발성 종양보다 양측으로 발병되기 쉽습니다. 악성으로 변성되는 것은 4%의 경우에서 나타납니다. 또 한, 부갑상선 기능항진증이 경하게 나타나고,  특정 과형성증이 있는 단일선종까지 다양한 범주로 발생됩니다. 부갑상선 기능항진증은 갑상선 수질종양을 진단받은 이후에 발병률이 높고, 평균 38세에 발병됩니다. 환자의 가족 중 일부에서 소양성 피부의 태선 아밀로이드증(pruritic cutaneous lichen amyloidosis)이 관찰되기도 합니다. 태선모양의 피부 병변은 등부분에 국소적으로 나타나고 갑상선 수질종양 발병전에 나타납니다.


가족성 갑상샘 수질종양(FMTC ; familial medullary thyroid carcinoma)

FMTC은 MEN2형의 10-20%의 경우에 나타납니다. 갑상샘 수질종양의 침투율은 MEN2A형과 MEN2B형 보다 더 적게 관찰됩니다.


다발성 내분비샘 신생물 2B형(MEN 2B)

MEN2B형은 MEN2형에서 약 5%에 포함됩니다. MEN2B형은 갑상샘 수질종양으로부터 급속도로 진행되는 것이 특징입니다. MEN2B형의 환자가 만 1세 이전에 갑상선절제술을 시행하지 않는다면 조기에 전이성 갑상샘 수질종양으로 진행될 가능성이 높습니다. 갈색세포종은 MEN2B형의 약 50%에서 발생됩니다. 약 절반은 다발성으로 양측에서 주로 발병됩니다. 갈색세포종의 환자는 심혈관성 고혈압 위기를 매우 주의해야 합니다. MEN2B형에서는 임상적으로 유의한 부갑상선 질환의 증상은 없습니다.

MEN2B형의 환자는 혀, 구개, 인두에서 점막성 신경종을 확인하거나 특징적인 얼굴모양으로 영유아기나 조기 소아기에 진단할 수 있습니다. 입술은 시간이 경과함에 따라 두드러지고 점막하 결절은 입술의 경계에 발생됩니다. 눈썹주변의 신경종으로 인해 윗눈꺼풀 부분의 외번되거나 두꺼워집니다. 두드러지게 두꺼워진 각막신경은 세극등현미경검사를 통해서 검진할 수 있습니다. MEN2B형의 40%는 소화기관내에 다발성 신경절신경종증(ganglioneuromatosis)이 발생할 수 있습니다. 관련된 증상으로 복부팽만, 거대결장증, 변비 그리고 설사가 나타날 수 있습니다. MEN2B형의 75%에서 말판과 같은 외형이 나타날 수 있는데, 척추만곡증(kyphoscoliosis)과 척추전만증(lordosis), 관절이완, 피하지방의 감소가 나타납니다.


진단 

임상적인 진단

- MEN2A은 특정 내분비샘 종양(갑상선수질종양, 갈색세포종, 부갑상샘선종)이 2개 이상 확인되면, 임상적으로 진단할 수 있습니다.

FMTC은 갈색세포종이나 부갑상샘 선종이 없는 갑상선수질종양이 4번의 경우가 가족에서 발병되었다면 이를 진단할 수 있습니다.

MEN2B형은 입술, 혀 뿐 만 아니라, 각막신경섬유에 신경종이 발생될 수 있고, 큰 혀와  말판과 같은 외형이 특징적으로 나타나고 갑상선수질종양을 동반합니다. 


갑상선 수질종양(Medullary thyroid carcinoma ; MTC)과 C-세포기능항진증(C-cell hyperplasia ; CCH)
조직학 검사

갑상선 수질종양은 갑상샘의 칼시토닌을 생산하는 세포(C-cells)에서 유래되었습니다. 갑상선수질종양은 조직학적으로 C-세포 안에서 기저막으로 확장되고, 갑상선 소포에 스며들어 파괴시킵니다. C-세포기능항진증은 조직학적으로 산발적이고, C-세포의 군집을 감별하여 진단할 수 있습니다. C-세포기능항진증으로부터 갑상선 수질조양까지 변형되는 시기는 다른 germline RET돌연변이에 의해서 다양하게 나타납니다.


생화학 검사

갑상선 수질종양과 C-세포기능항진증에서는 혈장 칼시토닌의 농도가 상승되어 있습니다. 그러나 2차적인 C-세포기능항진증은 부갑상선 기능항진증과 노화에 의해 때때로 발병되기도 합니다. 2차적인 C-세포기능항진증은 갑상선 수질종양으로 변형되는 경우는 거의 드뭅니다. 유발검사로서 혈장 칼시토닌의 농도를 칼슘을 투약하기 전에 측정하여 basal level를 확인하고, 칼슘을 정맥 투약한 후 2분 후, 5분 후에 재확인합니다. 만약 자극된 칼시토닌 농도가 100pg/ml이상일 경우 수술을 할 수 있는 요건이 될 수 있습니다.


갈색세포종(Pheochromocytoma)
생화학 검사

갈색세포종은 생화학 검사에서 카테콜라민수치 혹은 카테콜라민 대사가 상승되어 있을 경우 의심해볼 수 있습니다. 다발성 내분비샘 신생물 2형에서는 갈색세포종이 지속적으로 에피네프린 혹은 노르에피네프린을 생산하게 됩니다.


영상

복부 MRI 혹은 CT는 갈생세포종이 임상적으로 의심이 되거나 혈장 혹은 소변 내 카테콜라민 수치가 증가되었을 경우 시행해보아야 합니다. MRI는 CT보다 갈색세포종을 더 잘 감별할 수 있습니다. 플루트메타 PET검사는 국소적인 갈색세포종에서 가장 좋은 영상을 확인할 수 있습니다.


부갑상성 기능이상(Parathyroid abnormalities)
생화학 검사

부갑상선 기능이상의 진단은 생화학 스크리닝 검사를 통해 혈장 칼슘 농도와 부갑상선 호르몬의 상승 시에 진단할 수 있습니다.


영상

수술 이후의 부갑상선이  다시 재발되는 경우 신티그래피(scintigraphy)검사를 통해 위치를 확인하는 도움이 될 수 있습니다. 수술이전이라도 선종의 위치를 확인하기 위해 단일광자 단층촬영 (single photon emission computed tomography, SPECT)검사 역시 가능합니다.


분자유전학적 검사

MEN2형은 10번 염색체 장완(10q11.2)에 위치한 RET유전자의 돌연변이로 인해 발병되며, 상염생체 우성유전입니다.

유전자 유형 표현형 검사방법 발견된 돌연변이 유전자돌연변이
감별될 확률
RET MEN 2A Sequence analysis of select exons Sequence variants in select exons 98%
Sequence analysis of coding region Sequence variants in exons
& splice junctions
>98%
FMTC Sequence analysis of select exons Sequence variants
in select exons
95%
Sequence analysis of coding region Sequence variants >95%
MEN 2B Targeted mutation analysis p.Met918Thr, p.Ala883Phe 98%
Sequence analysis of coding region Sequence variants >98%
MEN 2 or FMTC Deletion / duplication analysis None reported Unknown; none reported
MEN 2 or FMTC Linkage analysis Not applicable Not applicable

관리

조기 진단적 평가

MEN2형 진단의 범위를 확인하기 위해 생화학, 영상, 그리고 유전학적 평가가 필요합니다.

 

MEN2형의 증상의 치료
갑상선 수질종양(Medullary thyroid carcinoma ; MTC)

갑상선 수질종양의 표준 지침은 갑상선이나 림프결절을 제거하는 수술적인 방법입니다. 갑상선 수질종양에서는 수술적 제거가 항암화학요법과 방사선요법보다 더 효과적입니다. 갑상선 절제술을 시행한 사람은 갑상선 호르몬 대체요법이 필요합니다.


갈색세포종(Pheochromocytoma)

갈색세포종은 생화학검사와 방사성 핵종영상을 통해 감별할 수 있고 복강경을 이용하여 부신적출술을 시행할 수 있습니다. 일부 전문가들은 한쪽 부신의 종양을 확진하였을 경우 양쪽 부신 모두 적술하는 것을 권장하고 있습니다. 이유는 전이되지 않은 한쪽의 부신 역시 10년 안에 종양이 발생할 확률이 매우 높기 때문입니다. 그러나 양측 부신적출술에 따른 부신기능부전이나 Addisonian crisis의 위험성 때문에 대부분의 전문가들은 한쪽의 종양만 발생된 부신만 적출하는 것을 권장하고 있습니다.


부갑상샘선종(Parathyroid adenoma)

부갑상샘선종은 갑상선 절제술 시행 시 진단할 수 있는데 육안으로도 식별 가능할 정도의 증가된 부갑상샘의 절제술 혹은 자가이식술을 병행한 전체 부갑상선절제술로서 치료할 수 있습니다. 그러나 다발성 내분비샘 신생물 2A형에서 부갑상선기능항진은 갑상선절제술 후 수년 이후에 진단될 수 있습니다. 약물치료는 초기 부갑상성기능항진증 조절할 수 있는데, 이는 적어도 1번이상의 수술을 시도한 이후에 수술시 사망률, 생존기간, 지속적인 초기 부갑상선기능항진증을 고려하여 약물치료를 병행해야 합니다.  


다발성 내분비샘 신생물 2형의 증상의 예방
예방적인 갑상선절제술(Prophylactic thyroidectomy)

예방적인 갑상선절제술은 생식세포 RET 돌연변이를 가진 환자에게 조기 예방적인 방법이 될 수 있습니다. 예방적인 갑상선 절제술은 전연령에서 안전합니다. 그러나 수술시기에 대해서는 논란이 많습니다. 미국 갑상선 협회 가이드라인에 따르면, 예방적인 갑상선 절제술의 시기는 RET돌연변이의 코돈(mRNA의 유전암호의 단위)의 위치에 의해 결정되어야 한다고 합니다. 그러나 가이드라인은 더 많은 데이터가 이용가능 할 수 있도록 지속적으로 수정되어야 합니다.

위험도 수준 돌연변이 유형 예방적 갑상선절제술의
권장연령
스크리닝이 필요한 연령
갈색세포종 갑상선기능항진증
Level D
(가장 위험한 수준)
p.Ala883Phe
p.Met918Thr
p.Val804Met+p.Glu805Lys
p.Val804Met+p.Tyr806Cys
p.Val804Met+p.Ser904Cys
As soon as
possible
in 1st year of life
8 yrs NA
Level C p.Cys634Arg/Gly/Phe/Ser/Trp/Tyr <5 yrs 8 yrs 8 yrs
Level B p.Cys609Phe/Arg/Gly/Ser/Tyr
p.Cys611Arg/Gly/Phe/Ser/Trp/Tyr
p.Cys618Arg/Gly/Phe/Ser/Tyr
p.Cys620Arg/Gly/Phe/Ser/Trp/Tyr
p.Cys630Arg/Phe/Ser/Tyr
p.Asp631Tyr
p.633/9 bp dup
p.634/12 bp dup
p.Val804Met+p.Val778Ile
Consider
<5 yrs;
may delay
if criteria met
Codon 630
mutation: 8 yrs
All others: 20 yrs
Codon 630
mutation: 8 yrs
All others: 20 yrs
Level A p.Arg321Gly
p.531/9 bp dup
p.532 dup
p.Cys515Ser
p.Gly533Cys
p.Arg600Gln
p.Lys603Glu
p.Tyr606Cys
p.635/insert ELCR;p.Thr636Pro
p.Lys666Glu
p.Glu768Asp
p.Asn777Ser
p.Leu790Phe
p.Val804Leu/Met
p.Gly819Lys
p.Arg833Cys
p.Arg844Gln
p.Arg866Trp
p.Ser891Ala
p.Arg912Pro
May delay
beyond age
5yrs if
criteria met
20 yrs 20 yrs
C-세포 기능항진증 치료를 위한 갑상선절제술(Thyroidectomy for C-cell hyperplasia)

침습적인 갑상선수질종양으로 진행되기 전에 C-세포 기능항진증 치료를 위한 갑상선절제술은 림프결절을 남겨놓기 위해서 갑상선 절제술을 제한해서 시행합니다.


RET돌연변이가 있는 경우 갑상선절제술을 시행하지 않은 경우

RET돌연변이가 있는 경우 갑상선절제술을 시행하지 않았다면, 매년 정기적으로 생화학스크리닝 검사를 권장하고, 비정상적인 결과가 확인된 즉시 갑상선 절제술을 시행하여야 합니다.

 

1년마다 혈장 칼시토닌 스크리닝 검사(Annual serum calcitonin screening)

매년 정기적으로 혈장 칼시토닌 스크리닝 검사는 MEN2B형은 생후 6개월 이전부터, 다발성 MEN2A형과 FMTC은 생후 3-5년부터 시작합니다. 3세 이전의 어린 소아, 특히 6개월 이전의 소아에서 칼시토닌의 결과는 주의깊게 살펴보아야 합니다. 


예방적인 갑상선절제술은 질환이 아직 확진되지 않은 경우에는 일반적으로 권유하지 않습니다.

주의해야할 사항

선택적 도파민 D2 수용체 길항제(예: metoclopramide, veralipride) 그리고 아드레날린 β 수용체 길항제는 갈색세포종에서 부작용이 높습니다. 모노아민 산화 효소 억제제(monoamine oxidase inhibitors)를 포함한 다른 약물인 교감신경자극제(예:ephedrine)와 펩타이트와 콜티솔스테로이드 호르몬제제와 같은 다른 약물은 합병증을 일으킬 수 있고, 3세대 항우울제 또한, 부작용이 나타나므로 주의해야 합니다.


임산부 관리

MEN2형의 여성이 임신을 계획하였을 경우나 임신을 계획하지 않았어도 가능한 갈색세포종에 대한 스크리닝 검사를 하는 것이 필요합니다.


관련 사이트 및 서적

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1257/

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/multiple-endocrine-neoplasia

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