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염색체 결실 질환

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엔젤만 증후군(Angelman syndrome)

개요

엔젤만증후군은 1965년 영국의 Angelman이라는 의사에 의해서 발달지연, 소두증, 언어 장애, 경련, 정신지체, 꼭두각시 같은 인형걸음걸이, 과다한 웃음 등을 특징으로 하는 3명의 환아가 처음으로 보고되었습니다. 그 이후 Williams와 Frias에 의해 보다 자세하게 기술되면서 특징적 표정과 걸음걸이에서 나온 ‘행복한 꼭두각시 인형(happy puppet)’이라는 이 질환을 지칭하는 용어에서 엔젤만증후군(Angelman syndrome)으로 명명되어졌습니다.

엔젤만증후군은 인종마다 다양하게 분포되어지는 것으로 보고되어 있는데, 북미의 코카서스인종에서 많이 관찰되었고 확실한 발생빈도는 알려지지 않았지만 대략 1,2000명~20,000명 당 1명으로 발생하는 것으로 알려져 있습니다.

 

원인

엔젤만증후군이 나타나는 확실한 발생기전은 정확하게 알려지지 않았지만, 15번 염색체 근위부(15q11q13)의 미세결실이 주요원인입니다. 프라더윌리증후군(Prader Willi syndrome)과 동일한 부위의 염색체 미세결실 질환이지만 임상증상은 확연하게 다르게 나타납니다. 엔젤만증후군은 어머니로부터 유래한 15번 염색체의 이상이 주원인으로 크게 4가지로 분류할 수 있습니다.

 

1) 어머니로부터 유래한 15번 염색체의 장완 근위부(15q11q13)의 미세결실이 원인인 경우가 70-75% 정도를 차지하며 대부분 자연발생적으로 나타납니다.
2) 2-5%에서는 부계 uniparental disomy(UPD)로 인해 발생합니다.
3) 2-5%에서는 15번 염색체의 장완 근위부의 imprinting 과정의 이상으로 발생합니다.
4) 20-25%는 15q11q13에 존재하는 UBE3A 유전자의 돌연변이가 원인일 가능성이 높으며, 이 경우에는 재발율이 매우 높습니다.

 

임상증상

성장

엔젤만증후군은 출생 시 몸무게와 머리둘레가 정상이며 신생아기에는 신체적으로 건강해 보입니다. 생후 6~12개월에 몸무게는 서서히 증가하나 머리 성장이 감소하여 소두증이 나타날 수 있습니다. 대부분 3세가 되면 머리둘레가 전체의 25퍼센타일까지 낮아지고 간혹 뒷머리가 납작할 수 있습니다. 엔젤만증후군의 평균 신장은 정상적인 아동들의 평균보다 작지만 대부분은 정상적인 범주에 속합니다. 8명의 엔젤만증후군 성인을 대상으로 키를 조사한 결과 144cm~177cm로 보고되었습니다. 그러나 키는 가족적 요소가 영향을 미치기 때문에 부모의 키가 큰 경우 키가 작은 부모인 경우보다 키가 큰 경향이 있습니다.
영아기 때는 섭식문제로 체중증가가 느리게 나타날 수 있지만 아동기 전반까지 대부분 엔젤만증후군의 경우 거의 정상적인 체중을 갖게 됩니다. 아동기 후반에 급격한 체중증가가 나타나기도 합니다.

 

섭식장애 및 구강 행동양상

엔젤만증후군에서 섭식장애를 보이는 경우는 많지만 일반적으로 중증은 아니며, 대부분 빨기와 삼키기 어려움으로 나타나게 됩니다. 또한 혀를 내밀거나 불균형적인 입의 움직임으로 인해 구강의 움직임에 상호 보완성이 없어집니다. 이로 인해 모유 수유를 지속하는 것에 문제가 나타나 우유병으로 우유를 먹이는 것이 더 수월하기도 합니다. 구토 증세가 자주 나타나는 것은 우유의 소화불량이나 위 식도역류 같은 것으로 해석될 수 있습니다.
엔젤만증후군의 경우 무엇이든지 입안에 넣으려는 행동과 혀의 모양이나 크기는 정상적이지만 30~50%에서 혀를 내미는 것이 특징적입니다. 지속적으로 혀를 내밀고 침을 흘리며, 어떤 아동들은 웃는 동안에만 혀를 내밀기도 합니다. 혀를 내미는 행동은 아동기 동안 지속될 수 있으며, 성인이 된 후까지 지속되는 경우도 있습니다.

 

인지발달

엔젤만증후군은 주의력결핍, 과다행동, 언어장애와 운동장애 등으로 인해 발달검사를 실시하기 어렵습니다. 대부분의 엔젤만증후군은 심한 중증장애로 진단 받습니다. 주의집중이 좋은 경우 중등도 장애 수준의 결과를 보이고, 소수의 아동들에서 사회성기술 항목의 몇 가지 범주에서 경증장애 수준의 결과를 보이기도 합니다.
엔젤만증후군의 인지능력은 발달검사에서 나타난 수치보다 높다고 알려져 있습니다. 이런 사실이 가장 두드러지게 나타나는 영역은 언어이해력과 언어표현력의 불균형으로 엔젤만증후군은 언어를 이해할 수 있는 능력 때문에 다른 중증의 정신지체와 쉽게 구별되어집니다. 청소년기의 엔젤만증후군은 일반적으로 사회적으로 잘 적응하며, 대부분의 개인적인 신호와 상호작용에 반응을 보입니다. 주위 사람들에게 관심을 갖게 되어 가족과 친구들과의 관계를 원할하게 하면서 다양한 형태의 표현을 합니다. 그리고 단체 활동에 참여하고 일상생활에 필요한 활동을 수행합니다.

 

언어

엔젤만증후군의 소수에서 ‘말하기’가 가능할 것처럼 보이지만, 일반적인 언어소통에 필요한 말하기까지는 발달하지 않습니다. 보고에 의하면 1~3개의 단어를 구사할 수 있는 것으로 알려져 있지만 의미가 있는 단어인지 아닌지 알 수 없습니다. Uniparental disomy(UPD)나 아주 미세한 결실이 원인인 엔젤만증후군의 경우에 확실한 발음으로 말하는 것은 아니지만, 상황에 따라 10~20개 정도의 단어를 구사할 정도의 의사소통기술을 보입니다.
엔젤만증후군의 언어장애는 특징적인 단계를 보입니다. 영아기에는 울음이 줄어들고, 옹알이가 감소하며, 10~18개월경 ‘엄마’와 같은 단순한 단어를 구사하지만 의미 있는 단어는 아닙니다. 2~3세경에는 말하기가 전혀 없어지게 됩니다. 높은 기능을 가진 아동들은 비언어적 언어를 쓰기 시작하여 간혹 자신의 신체 일부를 손가락으로 가리키기도 하고, 본인이 하고 싶은 것을 간단한 몸동작으로 표현하기도 합니다. 심한 발작이나 과다행동증을 보이는 경우에는 눈 맞추기와 같은 의사소통의 제1단계를 달성하기에 충분한 집중력을 얻기 어렵습니다. 그러나 엔젤만증후군의 비언어적인 언어 능력은 다양하므로 발달이 좋은 경우에서는 그림으로 된 의사소통판과 같은 보완대체기구를 사용하여 몇 가지의 신호 언어를 사용하여 의사소통에 도움을 줄 수 있습니다.

 

웃음과 행복한 표정

엔젤만증후군의 잦은 웃음은 확실한 원인이 밝혀지지 않았습니다. 뇌 MRI나 CT 검사 결과에서도 웃음과 관련된 부위의 특별한 이상이 없는 것으로 보고되었고, 웃음과 관련된 발작으로 웃음성 간질(gelastic epilepsy)있지만 엔젤만증후군에서는 해당되지 않습니다.
엔젤만증후군에서의 웃음은 행복해서 웃는 것이 아니고 뇌간(brain stem)의 신경학적 문제 때문인 것으로 보고되고 있습니다. 대부분 웃음이 동반되거나 웃는 것 같은 안면의 찡그림과 같은 기타 자극이나, 신체적 정신적 반작용에 의해 나타나는 표현수단으로 보입니다. 엔젤만증후군의 경우 다양한 감정들을 갖게 되지만 행복해 보이는 표정이 가장 우세하게 나타납니다.
이 독특한 행동은 생후 1~3개월에 나타납니다. 14개월 무렵 소리를 죽여 키득거리거나, 크게 웃고 지속적으로 미소 짓는 모습이 나타나면서 일반적인 반응적 웃음을 보이지만, 의미 있는 옹알이를 하거나 말하기는 늦어집니다.

 

과다행동증

과다행동증은 엔젤만증후군의 가장 특징적인 행동양상입니다. 대부분의 엔젤만증후군에서 과다행동이 나타나며, 남아와 여아 모두에게 동일한 비율로 나타납니다. 영아기나 유년기에 끊임없는 움직임을 보이는데, 사소한 부주의로 타박상이나 찰과상을 입기도 하므로 계속적인 관찰이 필요합니다. 성장하면서 움켜쥐거나, 꼬집기, 물어뜯기 등의 거친 행동과 함께 과다 행동이 좀 더 증가되는 경우도 있습니다.
엔젤만증후군은 과다행동과 함께 주의집중력에 결함이 있어 타인의 얼굴을 마주하거나, 다른 사회적 신호에 집중할 수 없으므로 사회적 상호작용이 잘 이뤄지지 않습니다. 과다행동과 주의집중력 결함이 경한 경우에는 수신호나 다른 의사소통의 기술을 습득할 수 있습니다.

 

수면장애

엔젤만증후군은 대부분 수면시간이 짧으며, 수면주기에 이상이 있다고 보고되어지고 있습니다.

 

발작

발작은 엔젤만 증후군의 90% 이상에서 나타납니다. 25% 이하가 생후 12개월 이전에 발현되며, 대부분 3세 이전에 발현되지만 아동기나 10대 후반의 청소년기에 증상이 나타나는 사례도 있습니다. 이러한 발작은 전형적인 행동장애인 몸의 떨림이나, 과다한 사지의 움직임, 또는 집중력의 결핍과 구별하기 어려울 수 있습니다. 엔젤만증후군의 비정상적인 EEG 소견(뇌파검사에서는 상승 진폭과 매초마다 2개에서 3개의 싸이클의 느린 파동을 나타냄)은 발작 증상이 없는 경우에도 나타날 수 있습니다.

 

보행과 행동장애

엔젤만증후군에서 몸통과 사지의 과도한 움직임이 신생아기에는 나타나지 않으나, 신경과민 증상 또는 몸의 떨림증상이 생후 6개월경부터 나타납니다. 수의적인(임의적인)움직임은 경한 정도의 경련에서부터 큰 운동에까지 불규칙적이고 다양합니다. 꼭두각시 인형과 같은 걸음걸이, 식사를 하거나, 물건을 잡는 등의 행동이 조절이 되지 않습니다.
대근육 운동 발달이 지연됩니다. 보통 생후 12개월에 앉을 수 있으며, 걷기는 만 3~4세 까지 늦어집니다. 엔젤만증후군은 유아기에 걸을 수 있지만 첨족보행(toe-walking) 또는 뛰는 듯한 걸음걸이가 특징적이며 상체를 앞으로 굽히거나 비틀거리며 걷는 경향이 있습니다. 이러한 증상은 달릴 때 심하게 나타나며, 팔을 앞으로 내민 상태로 걷습니다. 증상이 심한 경우 뻣뻣하여 로봇 같거나, 걸을 때 팔다리를 흔들고 꼭두각시 인형 같이 걷습니다. 다리는 넓게 벌리고, 발은 편평하며 바깥쪽으로 향하며, 팔은 위로 올린 상태로 팔꿈치는 굽혀 있으며, 손은 아래쪽으로 향해져 있는 것이 엔젤만증후군의 특징적인 보행자세입니다. 약 10%에서는 보행을 하지 못하는 경우가 있습니다.

 

사시와 안구 백색증

엔젤만증후군의 30-60% 정도에서 사시 증상을 보입니다. 사시는 눈에 저색소증이 나타나는 아동들 사이에서 흔하게 나타나는데, 이는 망막색소가 시신경로의 정상적인 발달에 중요한 역할을 하기 때문입니다.

 

두개안면의 특징

소두증, 홍채와 맥락막의 색소저하, 상악골 형성부전, 넓게 분포된 치아, 크고 벌린 입, 큰 하악골 등이 엔젤만증후군의 특징적입니다.

 

저색소증

엔젤만증후군의 원인이 커다란 염색체 결실의 경우 피부와 눈의 색소 저하가 일반적으로 나타납니다. 저색소증이 있는 엔젤만증후군은 햇빛에 대한 과민성이 있기 때문에 차광막을 사용하는 것이 중요합니다. 모두 저색소증을 보이는 것은 아니며, 단순히 부모보다 상대적으로 옅은 피부색을 가졌을 수 있습니다.

 

진단

특징적인 임상증상과 유전학 검사를 토대로 진단할 수 있습니다.

 

발달력과 임상검사

- 정상적인 산과력과 정상적인 머리둘레를 가지고 출생함
- 6~12개월부터 발달지연이 나타남
- 대사이상 검사 및 혈액학적, 화학적 검사는 정상소견
- 뇌파검사 : 80%정도에서 특징적인 뇌파 소견을 보임
- MRI / CT 검사 : 뇌는 구조적으로는 정상소견이지만, 경하게 피질의 위축이나 dysmyelination(수초발육부전)을 보이기도 함

 

특징적인 임상 특징
일관되게 나타나는 특징적인 증상 (100%)

1. 발달지연 - 매우 심함
2. 언어장애 - 대부분 말을 하지 못하지만, 몇 가지의 간단한 단어 사용이 가능하기도 함. 반복적이거나 비언어적 의사소통
3. 운동 및 조절장애 - 운동 실조증, 팔다리의 진전 증상
4. 동일한 행동양상 - 모든 경우에 자주 웃거나 미소를 보여 행복하게 보이고, 쉽게 흥분하며, 손과 팔을 많이 움직이고, 과다행동증과 짧은 주의집중력


자주 나타나는 증상 (80% 이상)

1. 소두증 - 2세경부터 머리둘레의 성장 지연 및 불균형이 나타남
2. 발작 - 3세 이전에 나타남
3. 비정상적인 뇌파소견


관련된 증상 (20-80%)

1. 사시
2. 피부와 눈의 저색소증
3. 혀 내밈 - 혀를 내밀고 있어 빨거나 삼키기가 힘듬
4. 사지의 과대 건반사  
5. 신생아기의 수유장애
6. 보행 시에 팔을 들고, 팔을 구부리는 자세
7. 두드러진 상악골
8. 큰 입과 듬성듬성 난 치아
9. 수면장애
10. 뒷머리가 납작함
11. 자주 침을 흘림
12. 물을 좋아함
13. 음식물 씹는 등의 구강 움직임
14. 열에 민감

 

유전학 검사
세포유전학적 검사

염색체검사로서 15번 염색체의 장완 근위부(15q11q13)의 미세결실을 확인합니다. 15q11q13에 존재하는 SNRPN과 같은 유전자 소식자를 이용한 형광동소보합(FISH) 검사로 미세결실을 관찰합니다.


DNA 검사

DNA methylation 검사법을 통해 uniparental disomy(UPD)를 알 수 있으며, 유전자 검사를 통해 15q11q13에 존재하는 UBE3A 유전자의 돌연변이를 확인 할 수 있습니다.

 

치료

섭식장애 및 구강 행동

엔젤만증후군에서 구토 증상이 자주 나타나는 것은 소화불량이나 위 식도역류일 수 있습니다. 드물기는 하지만 심각한 위 식도역류에 대해서는 외과적 수술이 필요할 수도 있습니다.

혀를 내미는 특징으로 인해 지속적으로 침을 흘리며, 심한 경우는 턱받이를 필요로 하기도 합니다.

 
보행 및 행동장애

엔젤만증후군의 근육 발달을 위해 물리치료를 통해 기동력을 증진시킬 수 있으며, 간혹 보조기구나 외과적인 수술이 필요가 경우도 있습니다.

 
과다행동증

과다행동증을 줄이기 위해 아동을 대하는 부모, 양육자 및 교사가 일관되게 행동을 수정하는 것이 효과적입니다. 또한 발달교육프로그램이 효과를 거둘 수 있습니다. 성장함에 따라 과다행동양상은 줄어들지만, 심한 경우는 약물요법이 필요하기도 합니다.

 
수면장애

새벽에 일찍 일어나기 때문에 수면에 방해가 되는 것을 조정하기 위하여 안정되고 폐쇄적인 침실을 만들어 주는 것이 도움이 됩니다. 만약 불면으로 생활의 어려움을 겪을 때는 진정제를 사용하기도 합니다.

 
언어치료

비구어적인 언어 능력은 다양하므로 발달이 좋은 경우에서는 그림으로 된 의사소통판과 같은 보완대체기구를 사용하여 몇 가지의 신호 언어를 사용하여 의사소통에 도움을 줄 수 있습니다.

 
발작

엔젤만증후군에서 발작은 어떠한 종류의 형태로든 나타날 수 있으며, 신경과전문의의 처방에 따라 항경련제를 복용하는 치료가 필요합니다.

 
사시

사시에 대한 치료는 일반 소아들에게 나타나는 사시 치료와 큰 차이가 없으며, 안과 전문의에게 진단을 받고 모든 시각장애의 보정을 받고, 필요하면 안대로 눈을 가리거나 외과적으로 외안근을 수술해줍니다.

 
교육

엔젤만증후군의 경우 심한 발달지연에 대해서는 다양한 조기 훈련과 풍부한 프로그램이 필요합니다. 보행이 불안정하거나 불가능한 아동들은 물리치료가 필요합니다. 작업치료는 소근육 운동이나 구강운동조절을 향상시키는데 효과적이며, 저긴장증이 있는 아동나 운동실조가 심한 아동들에게는 자세를 잡아주는 특수한 의자나 보조 장치가 필요합니다. 언어치료는 필수적이며, 비구어적 의사소통 방법에 초점을 맞추어야 합니다. 그림카드와 같은 보완대체 의사소통 도구들을 가장 적절한 시기에 사용해야 합니다.
 주의력부족과 과다행동을 하는 엔젤만증후군에게 자신을 표현할 수 있고, 과다행동을 해소할 수 있는 공간이 있어야 하며 교사의 역할도 중요합니다. 교실의 배치는 교실의 물리적인 디자인과 교과과정 프로그램을 고려해서 설계하여 엔젤만증후군 아동이 학교환경에 적응할 수 있게 해야 하며 학교나 가정에서 일관된 행동 수정을 통해 스스로 화장실에 갈 수 있게 해주고, 스스로 식사하기, 옷 입고 벗기, 집에서의 일상생활을 가능하게 할 수 있습니다.

 

참고문헌 및 관련 사이트

Suzanne B. Cassidy, Judith E. Allanson. Management of genetic syndrome. 2001: 33-47.

http://www.genetests.org
http://www.angelman.org
http://cafe.daum.net/angelmansyndrome(가족모임)

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