서  론

    1988년 미국의회에서 30억불을 투자하여 15년간 수행될 인간 지놈프로젝트의 초안을 승인한 이후 이 연구결과가 향후 몰고올 산업적 파급효과 뿐 아니라 의료환경에 미치는 지대한 영향에 관해서 지속적인 논의가 있어 왔으나 이제는 이러한 논의들이 현실화 되기 시작하였다. 지놈(Genome)이란 단어는 유전자(Gene)와 염색체(Chromosome)와의 합성어로서 유전체라고 해석될 수 있고 이는 인간의 모든 표현형에 대한 유전정보를 지니고 있는 책이라 할 수 있겠다. 그렇다면 Human Genome Project는 인체의 모든 유전정보를 담고 있는 "생명의 책"을 해독하는 작업에 비유할 수 있다. 1988년 미국에 Human Genome Organization (HUGO)이 설립되어 2년후에 Human Genome Project가 시작되었는데 초기에는 30억쌍의 염기서열을 결정하는데 드는 방대한 연구 투자비용과 시간에 대해 연구의 성공을 비관적으로 보는 견해가 있었다. 그러나 18개국 연구진이 참여하고 염기서열분석법의 신속자동화, 생물정보학의 발달, Celera Genomics란 민간 기업과의 경쟁적 관계 등에 힘입어 인간 지놈의 전 염기서열 결정은 2005년으로부터 2003년으로 앞당겨지게 되었고 이는 DNA의 이중나선구조가 밝혀진지 50주년되는 해이기도 하다.  

금년 6월 인간 유전자의 지도초안이 완성되어 발표되었으나 인간 지놈의 유전자 지도 완성은 23쌍의 염색체에 위치하는 3만-15만개의 유전자(30억 염기서열중 3-5%만이 유전정보를 지니고 있는 유전자이고 아직 인간의 정확한 유전자의 개수를 모름, 유전자의 수를 가장 근사하게 맞추는 과학자에게 상금과 함께 James Watson의 자필서명이 들어 있는 "the double helix"란 책이 부상으로 주어질 예정임)를 찾아내는 어려운 연구의 기초를 마련한 것에 불과하다.  이제는 유전자 기능연구(기능유전체학)와 개인간의 차이를 나타내는 단일염기변이(single nucleotide polymorphism; SNP)에 대한 연구(비교유전체학)가 본격화하는 postgenome era에 돌입하게 된다. 따라서 21세기는 이러한 유전체의 기능에 근거하여 인체 질환(단일유전자이상에 의한 유전병, 또는 다인자성질환)의 진단, 치료가 획기적인 변화를 맞게 되고 이미 질병을 분자수준에서 이해하기 시작하는 분자의학의 시대가 도래했다고 할 수 있다. 따라서 의료의 질과 형태에도 많은 변화가 있게 될 것으로 예상된다.

 본  론

    미국에서는 1990년대 초반부터 지놈연구가 의료, 식량, 환경, 정보등의 산업에 연결될 것을 예측하여 지놈벤쳐기업의 설립이 지속되고 있다. Human Genome Project의 성과가 의료에 미치는 영향을 다음과 같이 여러 측면으로 나누어 고찰하고자한다.

   (1) 인체질환의 분자유전학적 이해
6000여종의 단일 유전자 장애에 의한 유전질환 뿐만 아니라, 여러 유전자와 환경적 요인이 어우러져 발생하며 발생빈도가 높은 다인자성질환들의 병인에 관한 이해가 DNA수준에서 이루어지게 되어 종래의 의학의 분류체계가 새롭게 되어질 것으로 예측되어지는데 이제 본격적인 분자의학의 시대를 맞게 되었다. 이는 질병을 새로운 각도에서 이해함으로 환자의 진료형태(진단, 치료, 예후의 예측 및 예방)에 지대한 영향을 끼치게 될 것이다.

   (2) 분자유전학적 진단법의 개발
기하급수적으로 증가하는 유전자의 정보를 이용하여 많은 질환에서 유전자진단이 가능하게 될 것으로 전망된다.  20세기의 전자산업과 21세기 바이오산업의 융합이라 할 수 있는 DNA chip이 가장 대표적인 예라 할 수 있는데 이 분야에 가장 선두주자는 미국 실리콘밸리에 위치한 Affymetrix회사이다.  이 회사의 chip 제조기술은 모두 특허화 되어있다. DNA chip은 실리콘이나 유리등의 고체표면위에 수만가지의 DNA조각을 정해진 위에 부착시켜서 유전정보를 정확하고 신속하게 분석하게 된다. DNA chip의 사용은 유전자분석시스템의 초소형화를 이루어 극 미량의 시료만으로도 분석이 가능할 뿐아니라 10만개 이상의 유전자를 동시에 분석함으로 비용도 절감되게 된다. 유전병 및 암의 진단, 돌연변이의 탐색, 병원균의 검출, 유전자 발현 분석등에 폭 넓게 이용될 수 있다. 현재 Affymetrix사는 유전자발현 검색용 칩뿐아니라 암관련 유전자 p53와 BRAC1 칩, HIV 칩등을 상용화하였다. 이러한 유전자 칩 하나의 가격은 100-500 만원에 이르는데 그것도 한번 사용하면 버려야하는 제품임을 고려할 때  향후 유전자 칩 시장의 전망을 예견할 수 있다.  뒤늦은 감은 있지만 국내에서도 산업자원부와 공동연구로 여러 민간기업이 이 분야에 많은 연구비를 투자하고 있다.   향후 이러한 산업화된 진단 kit, 진단 시약등의 개발이 더욱 가속화될 것으로 여겨지는데 이는 모두 human genome project의 연구결과에 근거하여 이루어지게 된다. 

   (3) 유전자형에 근거한 개인화된 진료
  (Genotype-based medicine; individually customized medicine)
각 민족, 개인에 독특한 유전자형이 규명되면 왜 개인마다 약제에 대한 반응, 치료 효과가 다르고, 왜 특정한 병에 잘 걸리게 되며, 왜 개인마다 자연 수명이 다르며, 왜 노화의 속도가 다른가? 왜 개인마다 지능에 차이가 있고, 왜 키가 차이가 나고 왜 체중에 차이가 있는지,  왜 비만하여지는지, 이러한 끊임없는 질문들에 대한 답의 실마리들이 하나 둘씩 풀려가기 시작할 것으로 예견된다. 따라서 각 개인의 유전자형에 근거하여 약제의 선택, 용량의 결정등이 달라지게 될 것이다. 환자 개인의 예를 들면 백인을 기준으로 개발된 신약은 동양인에서는 그 반응과 약효가 다를 수 있다는 이야기이다. 이러한 맞춤형 신약들은 더욱 더 고가의 약제가 될 것임에 틀림이 없다.  또한 동일한 질환이라 하더라도 개인의 유전자형에 따라 예후나 질병의 경과가 다를 수 있어서 치료방침의 결정에도 유전자형에 따라 치료의 적극성을 달리 할 수 있다. 이러한 예들은 이미 가시화되고 있으며 향후 postgenome era의 의학은 더욱 개인화, 개별화되고 유전자형에 근거한 진료가 보편화될 것이다. 특히 SNP  DNA chip을 이용하여 개개인의 유전적 다양성을 신속하고 정확하게 결정할 수 있게 된다면 유전자형에 근거한 진료는 가속화될 것이다.

   (4) 예측, 예방의학의 발달
유전자형에 따라 개개인의 특정 질환에 걸릴 감수성이 다름이 규명되어지고 있는데 이와같이 특정 질환에 걸릴 확률이 높은 고위험도군(high risk group)의 예비 환자에서 여러 환경적 요인들을 조절하고 수정함으로써 감수성이 있는 질환의 발병을 지연시키거나 예방할 수 있게 될 것이다. 예를 들면 인슐린 의존성 당뇨병에 걸릴 확률이 높은 군에서 이 질환과 잘 연관된 바이러스의 예방접종을 시행한다던지, 고도의 비만위험성이 있는 환자에서 식이조절과 영양교육법을 적극 숙지시킨다던지 알레르기질환, 류마티스등의 자가면역질환, 종양질환, 알콜중독, 마약중독, 도박중독등의 확률이 높은 대상에서 이들에 대한 예방적 차원의 대책을 마련할 수 있게 된다. 여러 유전자와 환경적 요인이 함께 작용하여 발생하는 여러 흔한 질환들에서 이러한 예측, 예방의학적 차원의 의료가 가능하게 될 것이나 현재 질환에 이환되지 않은 사람을 유전자형에 근거하여 낙인(stigmatization) 찍을 수도 있는 여러 가지 윤리적 문제점을 내포하고 있다.

   (5) 새로운 약제의 개발
지금까지의 신약개발 방법보다는 더 효율적이고 경제적이며 신속한 방법으로 약제를 개발할 수 있게 되었다. 이러한 경우 유전자자체가 특허의 대상이 되어 기업간 국가간 경쟁이 치열해지게 된다. 현재 기능이 밝혀진 유전자를 이용해 신약개발을 하게되는데 현재 5000개 정도의 유전자를 대상으로 7000여개의 의약품개발을 추진하고 있다 한다. 따라서 산술적으로 계산하면 약 10만개로 추산되는 유전자의 기능이 밝혀지면 약 14만개의 신약이 나올 수 있어서 2010년까지 생명공학이 창출할 신약 시장의 규모가 1조 달러 이상이 될 것이라는 추정이 있다.

   (6) 유전자 치료와 향상 (Gene therapy & genetic enhancement)
아직 많은 난관은 있지만 1990년 adenosine deaminase 결핍증에 의한 선천적 면역 결핍증 환자에서 유전자치료가 처음 시도된 이래 단일유전자 질환뿐 아니라 종양질환, 신경계질환에서 유전자치료가 임상시험단계 및 임상이용 단계에 도달해 있다. 미국 NIH  RAC에서 400여개의 유전자치료 임상시험 protocol이 인정되어 있다. 물론 유전자 치료에 필요한 매개체의 개발, 유전자 정보, 유전자 주입방법 모든 것들이 환자의 치료와 연관되면 특허권의 보호를  받게 된다. 유전자 치료제개발을  전문으로 하는 벤쳐기업의 창업도 활발하다.  유전자향상(genetic enhancement)이란 질병이 아닌 인간의 형질개선으로 여러 윤리적 문제를 내포하고 있다. 예를 든다면 지능을 좋게 한다던지 신장을 크게 한다던지 피부 또는 머리카락색깔등을 선택한다던지, 이론적으로는 머지않아 가능하게 될 이런 문제들은 윤리적, 법적, 사회적인 문제점들과 연관되어 곧 실제적으로 현실화할 가능성은 적다고 여겨진다.    

   (7) 윤리적,사회적, 법률적문제들 (Ethico-legal social issues; ELSI)
상기한 바와 같이 유전자 정보의 의료에의 이용은 여러 다양한 윤리적, 사회적, 법률적문제들을 내포하고 있는데 다음과 같은 예를 상정해 볼 수 있다. 유전자정보내용의 공개로 사적인 생활권 및 고용, 취학 보험등에서 차별을 받는 문제, 산전진단의 문제, 유전자의 특허권 문제, 현재 치료방법이 없는 성인연령에 발병하는 치명적인 질환(Huntington병, Alzheimer병등)의  증상 발현 전 유전자 진단, 질환이 아닌 인간 형질의 개선, 새로운 유전자의 발견을 특허화하고 독점화할 수 있는가(누가 지놈정보를 소유할 것인가, 인간 유전자의 사유화), 생명공학강국과 후진국과의 경제적차이등등 이루 말할 수 없을 정도이다.

   (8) 생명공학기술 및 유전자 특허, 생물정보학(Bioinformatics)의 중요성
현재 미국은 특허권을 바탕으로 지난 수년간 지놈해독에 퍼부은 수십억달러의 비용을 회수하려한다는 비난의 견해도 있다. 미국 생명공학기업인 Incyte Genomics, Human Genome Sciences사 등은 지놈 관련 특허 신청에 가장 앞서 각각 500개 이상의 특허를 확보했으며 출원 중인 것은 각각 5만여건, 7500건이상에 해당한다고 한다. Celera Genomics 사도 6500건을 출원한 상태이다. 이들은 수백만 클론에 해당하는 인체 cDNA 단편인 ESTs(expressed sequence tags)를 집적하여 조직에서의 발현 및 질환과 관련된 데이터베이스를 세계의 주요제약회사에 유상으로 제공하고 있다. 향후 약제 개발, 진단 치료등에 산업상 이용될 수 있는  ESTs나 SNPs 등 모든 유전자 염기서열들은 특허 대상이 된다. 이외에도 여러 생명공학기술들(유전자발현, 유전자제어, 유전자 증폭, 동물복제기술등)이 모두 특허 보호되어 있어 생명공학강국과 빈국간의 부익부 빈익빈의 현상은 심화될 전망이다.

 결   론
  향후 21세기는 post human genome 의 시기로 유전자의 기능에 관한 연구가 주를 이루는 세기가 될 것이고 이의 결과로 전통적인 의료환경에 지각변동이 오리라 예측된다. 상기한 바와 같은 여러 영향들을 상정해 볼 수 있는데 새로운 진단법, 치료법의 발달로 의료는 더욱, 개별화, 예측화, 고급화되며 특허권의 문제로 의료비의 상승이 예견된다.
울산의대 서울 아산병원 의학 유전학 클리닉 및 검사실    유한욱