개요

시트룰린혈증은 간 내 urea cycle에 작용하는 5가지 효소 중 하나인 argininosuccinate synthetase(ASS)가 결핍되어 나타나는 매우 드문 유전질환입니다. ASS 효소의 결핍은 단백대사 노폐물인 암모니아의 정상적인 처리를 불가능하게 하고 인체에 필요한 아르기닌의 합성을 저해하여 고암모니아혈증, 고시트룰린혈증이 초래되고 아르기닌 결핍을 동반합니다.

시트룰린혈증은 효소의 이상에 기초한 세 가지 유형과 병인에 기초하여 두 가지 형으로 구분하고 있습니다. 신생아형(I형)나 영아형(III형)에서 잘 발생하는 시트룰린혈증 1형(CTLN1)은 모든 조직과 세포내에서 ASS 효소의 결핍이 보이며, 신생아형(I형)은 과오돌연변이(missense mutation)에 의한 효소의 이상이고, 영아형(III형은 ASS 유전자의 이상 접합에 의한 것으로 보고되고 있습니다. 성인형(II형)에서 발생하는 시트룰린혈증 2형(CTLN2)은 간 조직에서만 ASS의 결핍이 있으며 1999년 원인유전자가 SLC25A13로 밝혀졌습니다.

시트룰린혈증 1형은 출생했을 때는 정상인 것처럼 보이지만, 수유시작과 함께 고암모니아혈증과 독성 대사산물의 축적으로 뇌압상승, 신경근긴장증가, 강직, 간헐적 경련, 발작, 의식소실 등의 증상이 나타나며 즉각적인 중재가 없으면 죽음에까지 이를 수 있습니다.

발병율은 신생아  57,000당 1명의 빈도로 발생하며 상염색체 열성유전을 합니다.

원인

시트룰린혈증 1형은 상염색체 열성으로 유전되며, 환자로 진단 받은 경우 96% 이상이 9번 염색체의 단완(9p34)에 위치하는 ASS1 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 것으로 알려져 있습니다.

시트룰린혈증 1형은 간 내 urea cycle에 작용하는 ASS 효소의 결핍에 의해 발생하는 드문 유전질환으로, ASS 효소의 결핍은 단백대사 노폐물인 암모니아의 정상적인 처리를 불가능하게 하고 인체에 필요한 아르기닌의 합성을 저해합니다.

임상증상

시트룰린 1형은 출생시에는 정상으로 보이나 생후 하루 또는 며칠 사이에 수유곤란, 기면, 구토, 보챔 등의 증상으로 시작하여 빈호흡, 호흡부전, 혼수 등의 급성 증상으로 진행하여 치료하지 않을 경우 사망에 이르기도 합니다. 이러한 증상은 시트룰린혈증 1형의 56%에서 4일 이내, 67%에서는 일주일 이내에 나타난다고 보고되어 있습니다.

L-arginine 수치가 낮아 뇌의 발달이 정상적으로 이루어지지 못하고 암모니아가 상승하여 뇌병변, 신경학적 장애, 지적장애, 발달지연 등 여러 증상이 초래됩니다. 즉각적인 치료를 받는다면, 급성기의 생존확률이 높아질 수 있으나 신경학적 증상은 남을 수 있습니다.

진단

임상적 진단

생후 첫 주 동안에 먹은 분유에 함유된 단백질로 인해 고암모니아혈증이 초래됩니다.

- 고암모니아혈증으로 기면, 졸림, 수유곤란, 구토, 빈호흡, 발작 등의 증상이 나타납니다.

- 고암모니아혈증의 이차적 증상으로 뇌압상승, 신경근긴장증가, 강직, 간헐적 경련, 발작, 의식소실 등이 초래됩니다.

성인기에 발생하는 시트룰린혈증 1형의 경우 기면상태의 재발, 졸림, 정신지체, 고암모니아혈증의 증상이 경미하게 나타납니다.

Testing

혈장 아미노산 분석(plasma quantitative amino acid analysis)

- citrulline : 1000mmol 이상 (정상:<50mmol)

- argininosuccinic acid : 결핍

- arginine 과 ornithine : 정상이거나 정상이하

- lysine, glutamine 과 alanine : 증가 (고암모이나혈증의 대체 표지)

혈장 내 암모니아 농도

- 심한 경우 암모니아 수치가 1000-3000 umol/L

- 신생아기 이후, 성인기에 발생하는 경우 암모니아 수치는 < 35 umol/L

소변 유기산 분석(urinary organic acids)

- Citrulline, orotic aciduria : 증가

ASS 효소의 활성도 검사(argininosuccinate synthase(ASS) enzyme activity)

- 배양된 섬유아세포를 이용하여 ASS효소를 방사선 동위 원소화하여 측정

- 정상 효소 활성도 fibroblasts : 0.8-3.8 nmol/min/mg protein

신생아 선별검사

- 신생아의 말초혈액을 이용한 tandem mass검사로 citrulline의 상승유무를 확인할 수 있습니다.

- 2003년 한국에서 시행한 신생아 선별검사에서 44,300명 중에 2명이 시트룰린혈증 1형으로 보고되고, 뉴잉글랜드에서 200,000명 중에 1명을 시트룰린혈증 1형으로 보고하였습니다.

분자유전학적 검사

시트룰린혈증 1형은 9번 염색체 장완(9q34)에 위치한 ASS1 유전자의 이상에 의해 발생합니다. Sequence analysis로 96%에서 진단이 가능하며 보인자 검사, 산전검사가 가능합니다.

치료

시트룰린혈증 1형의 치료에서 가장 중요한 것은 신생아기의 조기 진단입니다. 조기진단을 하고 암모니아가 상승되지 않도록 조절하며, 뇌압이 상승하지 않도록 관리하는 것이 중요합니다.

급성기 치료

혈장 암모니아, 시트룰린이 급격히 상승한다면 신속한 치료가 필요하게 됩니다. 먼저 니트로젠 배열을 약화시키는 sodium benzonate, pheylacetate의 약물을 사용합니다. 이 약물들의 2번의 투약에도 불구하고, 암모니아혈증 조절이 실패한다면 즉시, 혈액투석을 하게 됩니다. 혈액투석은 혈장 속 암모니아를 제거하여 암모니아 수치를 안정화 시킬 수 있습니다. 동시에 앞에서 제시된 약물을 추가적으로 1시간동안 주입하게 되면 혈장 암모니아를 조절하는데 도움을 줄 수 있습니다. 또한 포도당 10%수액을 주입하여 적절한 칼로리 공급이 이뤄지게 합니다.  

급성기에서 회복되면 저단백, 고탄수화물 식이(단백질 섭취량 1.0-1.5 g/kg/일, 100-120 cal/kg/day) 및 sodium benzoate와 phenylacetic acid 또는 sodium phenylbutyrate를 경구 투여하여 암모니아 수치를 150 umol/L 이하가 유지되도록 합니다. Sodium benzoate 투여에 의한 hippuric acid(마뇨산)의 요 중 배설과 phenylacetic acid 투여에 의한 phenylacetyl glutamine의 배설이 증가되어 효과적인 치료가 이루어집니다.

장기적인 치료로는 sodium phenylbutyrate 450-600 mg/kg/day, arginine 400-700 mg/kg/day, sodium benzoate 500 mg/kg/day을 투여합니다. L-carnitine의 치료는 또한 저카르티닌혈증을 예방하는 보조적 치료제로 쓰입니다.

시트룰린혈증 1형 환자의 혈장 내 암모니아 수치를 100umol/L 미만으로 유지되도록 합니다. 암모니아의 상승을 피하기 위해 저단백식이가 요구되지만, 성장을 위해 L-arginine을 포함한 필수아미노산은 공급되어야 합니다. 단백질은 일반분유와 필수아미노산으로 구성된 특수분유(UCD formula-필수아미노산을 제외한 다른 아미노산, 즉 alanine, aspartic acid, glutamic acid, glycine, histidine, proline 등이 전혀 없음)를 혼합하여 공급하며 단백질 섭취량을 잘 조절하여 혈장 내 아미노산을 정상 범위내로 유지시켜야 합니다. 지속적인 영양상담으로 환자의 단백질 상태를 평가하며, 성장속도를 평가하는 것이 필요합니다.

반복적인 고암모니아혈증으로 인해 신경학적인 이상, 지능 저하 등을 초래할 수 있으며, 이런 신경손상 전에 간이식을 시행하는 것이 유용한 치료로 생각되어지고 있습니다.

연령이 증가할수록 심리적인 변화, 두통, 무기력, 오심, 구토, 식욕부진, 간헐적 경련, 혈장 글루타민의 증가가 자주 나타날 수 있고 이는 혈중 암모니아의 상승과 관련 있기 때문에 주의를 요합니다. 

관련 사이트

http://www.genetests.org

http://www.kcmd.or.kr (가족모임)