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장쇄 수산화 아세틸코에이 탈수소효소 결핍증(VLCAD결핍증)

개요

VLCAD(장쇄 수산화 acyl-CoA 탈수소효소)결핍증은 ACADVL유전자 돌연변이로 인해 나타나는 유전질환입니다. 이 질환은 3가지 유형으로 분류됩니다. 첫 번째로 초기에 발병하는 유형은 생후 1달 이내에 비대성 혹은 확장성 심근병증, 심막삼출, 부정맥을 동반하고, 근력 저하, 간비대, 간헐적인 저혈당과 같은 심부전 및 여러 장기부전이 발생합니다. 두 번째로 영유아기에 발생하는 유형은 간성 혹은 비케톤성 저혈당증이 나타나지만 심근병증은 동반하지 않습니다. 세 번째로 소아기 이후에 나타나는 유형은 간헐적으로 나타나는 횡문근 융해증, 근육경련, 통증과 같은 근육질환이 나타나지만 저혈당증상은 나타나지 않습니다. VLCAD결핍증의 진단은 탠덤 질량 분석법을 이용하거나 VLCAD결핍증의 원인인 ACADVL유전자 돌연변이에 대한 분자 유전학적 검사를 이용하여 진단할 수 있습니다. VLCAD결핍증의 치료는 에너지원으로 포도당 수액의 주입, EKG 및 횡문근 융해증에 대한 지속적인 모니터링이 필요합니다. 또한 심장장애는 초기에 집중적인 지지요법이 필요합니다. VLCAD 결핍증은 상염색체 열성방식으로 유전됩니다. 자녀에게 유전될 확률은 25%, 보인자일 확률은 50%, 정상일 확률은 25%입니다. 유전자의 돌연변이를 확인한 가족이 있을 경우 유전자 검사나 임신 시 산전검사가 가능하고 분자유전학 검사 전에는 반드시 유전학 전문의와의 상담이 필요합니다.

원인

VLCAD결핍증은 17번 염색체 단완(p13.1)에 위치한 ACADVL유전자의 돌연변이로 인해 발병되며, 상염색체 열성방식으로 유전됩니다. ACADVL 유전자는 VLCAD(장쇄 수산화 acyl-CoA 탈수소효소)를 생성하는 역할을 합니다. 이 효소는 미토콘드리아 안에서 에너지를 생산합니다. VLCAD(장쇄 수산화 acyl-CoA 탈수소효소)는 지방을 분해하고 에너지원으로 전환되는 지방대사과정에 필수요소입니다. VLCAD(장쇄 수산화 acyl-CoA 탈수소효소)의 결핍증은 ACADVL 유전자 돌연변이에 의해 발생되는데 현재 100개 이상의 돌연변이가 보고되었습니다. 이러한 돌연변이들은 VLCAD효소의 구조적인 변형을 일으켜 활동을 억제시킵니다. 결과적으로 기능을 하지 못하는 VLCAD효소가 생성되고, 정상적인 VLCAD효소의 결핍으로 장쇄 사슬 지방산이 제대로 대사되지 않아 에너지원으로 전환하지 못합니다. 결과적으로 정상적인 VLCAD효소의 결핍으로 기면상태나 저혈당증 증상을 초래하고, 심장, 간 및 근육에 손상을 일으킵니다.

임상증상

VLCAD 결핍증은 현재까지 세 가지 유형으로 보고되고 있습니다. 첫 번째 유형은 조기에 발병하여 심각한 심부전 및 여러장기에 부전을 초래하는 VLCAD결핍증입니다. 이 유형은 생후 한 달 이내에 발병하여 근무력증, 간비대, 간헐적 저혈당과 함께 비대성 심근증, 심낭삼출, 그리고 부정맥증상이 나타납니다. 두 번째 유형은 긴성 혹은, 비케톤성 저혈당증이 나타나는 VLCAD결핍증입니다. 이 유형은 유소년기에 발병하여 비케톤성 저혈당증과 간비대 증상이 나타나지만, 심근병증은 동반하지 않습니다. 세 번째 유형은 후기에 발병하여 근육병이 나타나는 VLCAD결핍증입니다. 이 유형은 간헐적으로 횡문근 융행증, 근육 경련, 근육 통증 및 운동 불내증이 나타나지만 일반적으로 저혈당은 보이지 않습니다.

지방을 사용한 에너지공급은 생리적 적응에 매우 중요합니다. 태아는 자궁 내에서 태반을 통해 포도당을 에너지원으로 지속적으로 공급받습니다. 출산 이후에는, 약 60%가 지방으로 구성된 모유가 아이의 주요 영양소가 되는데 이는, 심징, 신장, 골격 그리고 근육과 같은 주요 기관에 에너지원으로 사용됩니다. 심장은 끊임없이 지방산을 에너지원으로 사용합니다.

지방산화과정의 첫 번째 효소로서, VLCAD효소는 호흡사슬을 조절하고, 케톤생산에 허용된 경로를 제공합니다. 이는 지방산화의 단계의 감소시킴으로 태아가 신생아로의 생명을 성공적으로 이어갈수 있고, 심박출량을 유지하고, 긴공복시간을 적응하고, 활동을 위한 에너지를 사용할 수 있도록 합니다. 이러한 VLCAD효소의 결핍이 나타난다면 심근병증, 간비대, 근무력증, 간헐적 저혈당의 증상을 초래하게 됩니다.

진단

임상학적 증상

VLCAD결핍증의 임상학적 증상은 아래와 같습니다.

- 초기 발병하는 심장 및 여러장기 부전 유형

- 간 또는 비케톤성 저혈당증 유형

- 후기 발병하는 근육질환 유형

Testing

- Acylcarnitine analysis

플라즈마 또는 혈액을 이용한 포괄적인 Acylcarnitine분석은 탠덤 질량 분석기를 사용하거나 C4-C20 straight-chain acyl-carnitine esters(직쇄 아실카르니틴 에스테르) 측정기를 사용합니다. 불포화된 acyl-carnitine esters(아실카르니틴 에스테르)는 금식과 같은 대사성 스트레스는 상황에서 검사를 하는 것을 권장합니다. 대부분의 VLCAD결핍의 비정상적인 주요대사물질은 C14:1, C14:2, C14, 그리고 C12:1입니다.

- Analysis of VLCAD enzyme activity

백혈구세포, 배양된 섬유아세포, 간, 심장, 골격근, 혹은 양수를 이용한 VLCAD효소 측정은 VLCAD결핍증을 확진하는데 유용합니다.

- Immunoreactive VLCAD protein antigen expression

이 검사는 클론성의 특수 항체로 표현된 VLCAD 항원의 반정량적인 평가를 시행하는데 이는 배양된 섬유아세포에서 유래된 단백질 농축물질을 이용합니다. 일반적인 수준보다 결과가 10%보다 낮게 결과가 나올 경우 VLCAD결핍이라고 진단할 수 있습니다.

분자유전학적 검사

유전자 이름	검사방법	발견된 돌연변이	검사로 발견된 돌연변이 확률
ACADVL	Sequence analysis	Sequence variants	55가족 중 47가족에서 두 개의 돌연변이가 발견, 55가족 중 8가족에서 한 개의 돌연변이가 관찰됨.
ACADVL	Deletion / duplication analysis	Exonic, multiexonic, and whole-gene deletions / duplications	Unknown

치료

조기 진단평가

VLCAD 결핍증을 진단하기위해 다음가 같은 평가가 필요합니다.

- 플라즈마를 이용한 크레아틴키나제(CK)의 농도 측정

- 간 아이노전이효소 측정

- 심장 초음파 검사

- 심전도

- 유전 상담

급성기시 치료

“응급”치료는 주요임상증상과 초기치료, 스트레스 상황에 놓이지 않도록 합니다. 예를 들어 에너지원으로 IV 포도당을 주입하고, 심전도 리듬을 모니터링하거나 횡문근 융해증의 관찰이 필요합니다. 금식이나, 심근의 자극되는 스트레스 상황에 놓이지 않도록 주의해야 합니다. 심장 장애는 초기의 집중적인 치료와 식이조절로 정상적인 기능을 회복할 수 있습니다.