개요

Holt-Oram syndrome(HOS)은 상지의 기형, 심방중격결손이나 심실중격결손과 같은 선천성 심장기형, 심장전도 이상을 특징으로 하는 상염색체 우성으로 유전하는 질환입니다. 심장과 상지의 기형을 특징으로 하는 드문 유전질환으로, 심장-손 이상 증후군(Heart-Hand Syndrome)이라고도 불리며, 1960년 M. Holt와 S. Oram에 의해 처음으로 알려지게 되었습니다.
손목뼈의 이상은 Holt-Oram syndrome 환자 모두에게 나타나는 특징적인 증상이며 환자의 75%에서 선천성 심장기형을 갖고 있습니다. 
발생빈도는 100,000명당 1명이며, 심방중격결손이나 심실중격결손과 같은 심장기형을 가진 신생아의 500명당 1명 정도가 환자일 수 있습니다.

원인

상염색체 우성으로 유전되며, 표현형이 다양하게 나타납니다. 최근 들어 12번 염색체 장완(12q24.1)에 위치하는 TBX5 유전자의 돌연변이에 의해 발병되는 것으로 보고되었습니다.
Holt-Oram syndrome의 약 60%가 부모로부터 유전되었으며, 나머지 40%는 자연발생적이고 새로운 돌연변이에 의한 결과로 보고되었습니다.
TBX5 유전자가 심장의 중격 이상이나 상지의 발달에 중요한 영향을 미치는 요인으로 밝혀졌지만, 정확한 발생기전은 밝혀지지 않았으며, 연구가 진행 중입니다.

임상증상

임상증상은 개인마다 다양하게 나타나며, 대부분의 환자가 상지의 기형, 심장의 기형, 심장전도이상을 특징으로 합니다.

상지의 기형

- 모든 Holt-Oram 증후군 환자에서 나타나며, 편측성이나 양측성으로 나타납니다
- 주로 왼쪽 팔이나 손의 이상이 오른쪽보다 더 심하고, 많이 나타납니다.
- 요골과 수근골, 그리고 요골측의 무형성, 저형성, 혼합, 또는 이상발육으로 인해 팔의 길이가 다릅니다.
- 비정상적인 팔의 움직임(pronation, supination)을 보입니다.
- 엄지손가락이 없거나, 삼지절(triphalangeal), 엄지손가락과 두 번째 손가락이 붙어 있는 합지증
- 엄지손가락이 반대로 위치할 수 있습니다.
- 경사진 어깨, 팔꿈치와 어깨관절의 움직임이 제한될 수 있습니다.
- 해표상지증(phocomelia) : 바다표범발증, 팔 또는 다리가 불규칙하고 작은 한 개의 뼈로 몸통에 직접 붙어있음

심장기형

- 약 75%의 환자가 심실중격 결손이나 심방중격 결손을 보이며, 중격 결손이 없더라도 방실 블록과 심방 세동 등의 심장전도이상을 보이고, 그밖에도 심혈관 부전 등의 다른 심     장기형을 보일 수 있습니다.
- 심장기형으로 인한 갑작스런 사망이나, 울혈성심장기능상실, 폐동맥 고혈압, 부정맥, 심장차단, 심방 세동, 감염성 심내막염으로 발전될 수 있습니다.

진단

임상적 진단

손목뼈를 포함한 상지의 기형

- 가족력이 있을 수도 있고 편측, 양쪽으로 대칭적으로 또는 양쪽이 비대칭적으로 나타날 수 있습니다.

- 주로 왼쪽 팔이나 손의 이상이 오른쪽보다 더 심하고, 많이 나타납니다.

- 상지 기형은 환자 모두에게 나타나는 특징적인 증상입니다.

- 뼈의 발달이 비정상적인 것뿐만 아니라 세마디엄지가락증, 단지증으로 엄지손가락 없는 상지의 기형, 몸에 비정상으로 연결된 손등 다양한 증상이 있습니다.

- 요골과 수근골, 그리고 요골측의 무형성, 저형성, 혼합, 또는 이상발육으로 인해 팔의 길이가 다릅니다.

- 경사진 어깨, 팔꿈치와 어깨관절의 움직임이 제한될 수 있습니다.

선천성 심장 기형

- Holt-Oram syndrome의 75%에서 선천성심장기형이 있습니다.
- 심방중격결손이나 심실중격결손 등의 심장 기형이 있습니다.

심장전도 이상

분자유전학적 검사

Holt-Oram syndrome과 관련된 유전자는 TBX5로 염색체 12q24.1에 위치하고 있으며 9개의 exon을 가지고 있습니다.

Holt-Oram syndrome의 진단척도에서 증상이 70% 이상인 환자에서 분자유전학적 검사를 시행하여 TBX5의 돌연변이를 발견하였습니다. TBX5의 돌연변이는 30개 이상으로 다양합니다.

유전자 돌연변이 분석에서 정상인 경우 2%에서는 TBX5의 유전자내 결실이나 중복에 의합니다. 그러나 Holt-Oram syndrome의 모든 환자를 대상으로 검사해보면 결실이 원인인 경우는 1% 미만입니다. FISH에 의한 방법으로 염색체 12q24.1의 미세결실을 확인하는 것은 아직은 연구 단계입니다.

임상적 검사, 손의 X-ray 검사, 심장초음파검사, 심전도검사를 실시합니다. 임상적으로 HOS를 진단한 경우에서 TBX5 유전자의 돌연변이를 검사합니다.

치료

Holt-Oram syndrome의 치료를 위해 유전학 전문의, 정형외과 전문의, 심장 전문의가 팀을 이루어 치료를 해야 합니다.

심장전문의는 심장질환에 대한 수술을 시행하며 항부정맥제의 투여 등의 치료를 할 수 있습니다. 급성 세균성 심내막염을 치료, 예방하기 위해 항응고제와 항생제를 투여합니다.

ECG(electrocardiogram)를 일 년에 한번 검사합니다.

정형외과 전문의는 상지의 기형에 대해 검사하고 외과적 수술을 시행하고, 수술 후 재활치료와 작업 치료를 통해 팔과 손의 기능이 회복하도록 합니다.

만약 외과적 수술을 하지 못하는 짧은 팔을 갖고 있다면 재활치료와 작업 치료프로그램을 통해 기능을 향상시키도록 도움을 줍니다.

관련 사이트

http://www.genetests.org/