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유전성 기형 증후군

유전성 기형 증후군 상세페이지

소토스증후군(Sotos syndrome)

개요

소토스증후군(Sotos syndrome)은 1964년 Sotos에 의해 처음 기술된 질환으로 대뇌성 거인증이라고도 합니다. 특징적인 얼굴 모양, 신체의 과다발육(신장과 머리둘레 ≥95%이상), 그리고 학습장애가 나타나는 유전질환입니다. 선천적인 심장 기형, 신생아기 황달, 신장계 문제, 척추측만증, 경련, 그리고 문제행동 등이 나타나며 증상에 따라 고전적인 치료가 필요합니다. 정확한 발생빈도는 알려지지 않았지만, 15,000~20,000명당 1명으로 추정되고 있습니다.

원인

소토스증후군의 원인 유전자는 염색체 5번 장완 35에 위치하는 NSD1(nuclear recept or SET-domain-containg protein)의 돌연변이와 미세결실에 의해 나타납니다. 환자의 약 80~90%에서 NSD1유전자의 이상이 있습니다. 소토스증후군은 상염색체 우성유전이지만, 약 95% 이상은 가족력이 없이 유전자의 돌연변이에 의해 나타납니다. 만약 환자의 부모가 소토스증후군이 아니라면, 다음 자녀가 소토스증후군으로 태어날 확률을 1% 미만으로 매우 낮습니다. 산전진단은 NSD1유전자 돌연변이로 인해 소토스증후군이 나타난 가족 구성원이 있을 경우 가능하며, 산전진단 전에 반드시 유전상담이 필요합니다.

임상증상

소토스증후군 환자에게 나타나는 임상증상은 개인마다 증상의 심각한 정도와 범위가 매우 다르게 나타납니다. 소토스증후군의 임상증상은 주요한 특징(환자의 90%에서 나타나는 특징), 자주 나타나는 특징(환자의 15~89%에서 나타나는 특징), 그리고 관련된 특징(환자의 2~15%에서 나타나는 특징)으로 분류할 수 있습니다.

주요 증상(Cardinal features, 환자의 90%에서 나타나는 특징)

특징적인 얼굴

소토즈증후군의 전반적인 얼굴 형태는 출생 즉시 알 수 있으나, 대부분 1세에서 6세 사이에 명확하게 나타나게 됩니다. 머리는 길고 좁은 장두형이고, 이마는 넓고 두드러집니다. 흔하게 전두측두엽 부분에 머리카락이 잘 나지 않는 경우가 있습니다. 눈꺼풀열은 쳐져있고, 양족 뺨에 홍조가 나타납니다. 출생 시 하악 부분은 작지만, 영유아 시기에 뾰족해집니다. 성인기에는 주로 두드러지고, 사각턱이 됩니다.

학습 장애

경한정도의 학습장애(독립적인 생활을 기대할 수 있는 경우)부터 심각학 학습장애 (성인이 되었어도 독립적으로 생활을 할 수 없는 경우)까지 다양하게 나타납니다. 소토스증후군의 소아는 언어장애를 보일 수 있으며,특히, 표현언어와 발음장애가 나타납니다.

성장

소토스증후군의 과다성장은 산전에서부터 나타납니다. 분만은 전형적으로 주수를 채워서 분만하게 됩니다. 출생 시 평균 신장은 약 98%이고, 평균 머리둘레는 91~98%입니다. 평균 출생 체중은 정상범주(50~91%)이나, 10세에 될 때까지 빠르게 성장합니다. 신장과 머리 둘레는 일반적으로 95%이상 범위에 포함됩니다. 그러나 성장은 부모의 신장에 의해 영향을 받을 수 있으며, 98%이상의 성장은 보이지 않는 경우도 있습니다. 최종 도달한 성인 신장에 관련된 자료는 드뭅니다. 남성과 여성 모두 도달한 성인 신장은 매우 다양하게 나타납니다.

자주 나타나는 특징(Major Features, 환자의 15~89%에서 나타나는 특징)

문제행동

소토스증후군의 모든 연령에서 문제행동이 나타날 수 있습니다. 주로 자페스펙트럼장애, 공포증, 공격성이 나타나며, 또래 그룹과의 관계에서의 어려움을 보입니다. 소토스증후군에서 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)는 드물게 나타납니다.

골연령

골연령은 사춘기 이전의 소아의 75~80%에서 성숙화되어 있습니다.

심장 이상

소토스증후군의 약 20%에서는 동맥관개존증, 심방중격결손증 그리고 심방중격결손증을 포함한 기형이나 혹은 더 심각하고, 복잡한 심장기형이 나타납니다. 이러한 심장 기형이 나타날 경우 수술적 중재를 고려할 수 있습니다.

두개골 MRI/CT 이상

두개골 MRI/CT 이상은 소토스증후군에서의 주요 증상입니다. 뇌실확장(특히 삼각부 부위)은 흔하게 나타나는 증상이며, 기타 증상으로 머리 중심선의 변화, 뇌 위축, 소뇌충부종양이 나타날 수 있습니다.

치주 이상

미성숙한 고르지 못 한 치아가 나타날 수 있습니다.

과잉 관절 이완/평발

과잉 관절 이완은 소토스증후군의 약 20%에서 보고되었습니다.

임신

임신 관련 합병증이 나타날 수 있습니다. 특히 모체 자간전증은 소토스증후군의 아이를 임신했을 경우 약 15%에서 발생합니다.

신생아 합병증

신생아기에는 황달(~65%), 근긴장저하(~75%), 수유어려움(~70%)이 나타납니다.

이러한 합병증은 자연스럽게 나아지는 경향이 있으나 일부는 관리가 필요한 경우도 있습니다.

신장 장애

NSD1유전자 돌연변이의 약 15%에서 신장기형이 나타납니다. 방관요관역류는 흔하게 나타납니다.

일부에서는 성인기에 휴지성 방관요관역류로 인해 신장장애가 나타날 수 있습니다.

척추증만증

소토스증후군의 약 30%에서 척추측만증이 나타나는데, 보조기나 수술이 필요할 만큼 심각하지는 않습니다.

경련

소토스증후군의 약 25%에서 비열성 경련이 나타나 치료가 필요할 수 있습니다.

강직성, 간대성 그리고 일부 복잡적 발작이 발생한 경우도 보고되어 있습니다.

기타

- 종양 : 소토스증후군의 약 3%에서 종양이 발생할 수 있으며, 천미부 기형종, 신경아세포종, 천골부위의 신경절종, 급성 림프구성 백혈병, 그리고, 소세포폐암을 포함합니다.

- 이 밖에 소토스 증후군과 관련된 임상적 특징은 매우 다양하며 변비와 만성중이염으로 인한 쳥력문제가 나타날 수 있습니다.

진단

임상학적 진단

소토즈증후군은 특징적인 얼굴모양, 학습장애, 그리고 과다성장의 3가지 임상증상으로 진단을 할 수 있습니다. NSD1유전자 이상이 있는 500명 이상의 환자를 분석한 결과, 3가지의 주요 특징이 약 90%이상에서 나타났습니다. 환자가 3가지의 기준에 모두 충족되지 않지만, 소토스증후군이 의심될 경우 유전자 검사를 통해 확진할 수 있습니다.

분자유전학적 검사

소토스증후군의 원인은 NSD1 유전자입니다. 소토스증후군은 상염색체우성유전으로 약 5%에서 환자인 부모에게 유전되지만, 95%는 새로 발현된 돌연변이로 나타납니다. 부모가 환자일 경우 두 번째 자녀에게 유전될 확률은 50%입니다. 그러나 부모가 모두 정상이고 첫째 자녀가 새로 발현된 돌연변이가 나타났을 경우 두 번째 자녀가 소토스증후군일 확률은 1%미만입니다.

유전자 이름	검사방법	확인된 돌연변이	돌연변이를 발견할 확률
유전자 이름	검사방법	확인된 돌연변이	Japanese	Non-Japanese
NSD1	Sequence analysis	Sequence variants	~12%	27%-93%
	Deletion/ duplication analysis	5q35 microdeletion encompassing NSD1 and NSD1 partial-gene deletions	~50%	~15%
	FISH	5q35 microdeletion encompassing NSD1	~50%	~10%

References : www.genetests.org

관리

조기진단적 평가

소토스증후군을 진단하기 위해 다음과 같은 평가가 필요합니다.
* 증상에 대해 평가: 학습장애, 심장이상, 신장장애, 경련, 척추측만증
* 심음을 청진하고, 혈압을 측정하고 척증측만증의 유무를 확인합니다.
* 검진을 통해 이상여부를 확인합니다.
    - 진단을 받은 소아는 심장초음파, 신장초음파 검사를 실시합니다.
    - 진단을 받은 성인은 신장 초음파 검진을 통해 휴지성 만성 방관요관역류로 인한 신장장애의 유무를 평가합니다.
    - 이비인후과 검진을 통해 전도성 청력장애기 있는지 평가합니다.
    - 필요 시 유전상담을 시행합니다.

증상의 관리

임상적 문제(심장이상, 경련, 신장장애, 척추측만증)나 혹은 학습장애, 언어장애, 문제행동이 나타날 경우 관련된 전문의의 진료를 받고 증상에 따라 고전적인 치료를 하는 것이 중요합니다.

만약 MRI검사에서 뇌실이 확장된 경우, 폐쇄되지 않고, 뇌압 상승과 관련이 없다면 단락술은 반드시 필요하지 않습니다. 그러나 뇌압상승이 의심된다면, 신경과 전문의와 신경외과의사의 적절한 진료 및 중재가 필요합니다.